合成生物學(xué)在腫瘤治療方面的應(yīng)用和前景

丁杰　楊旭娟　段虹宇　張安琪　張博雅　魯佳敏　符慶剛　李博瑋　劉曜琿

【摘要】 合成生物學(xué)運(yùn)用工程學(xué)和生物學(xué)方法工程化的合成生物系統(tǒng)、連接遺傳線路，最終獲得人們所需要的生物功能。目前合成生物學(xué)在能源、材料、健康等方面均已經(jīng)得到了很大的應(yīng)用。合成生物學(xué)在腫瘤治療領(lǐng)域的關(guān)注度也不斷升溫，在藥物的遞送、免疫學(xué)系統(tǒng)攻擊腫瘤、工程設(shè)計(jì)非免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平抑制腫瘤、揭示腫瘤遷移機(jī)制研究以及檢測(cè)轉(zhuǎn)移瘤等方面取得了一些突破性的進(jìn)展。將合成生物學(xué)方法運(yùn)用到腫瘤治療中已成為腫瘤治療的一個(gè)新的方向。本文介紹了合成生物學(xué)的概念及發(fā)展?fàn)顩r，探討合成生物學(xué)在腫瘤治療方面的應(yīng)用和前景。

【關(guān)鍵詞】 合成生物學(xué); 腫瘤; 治療

Application and Prospect of Synthetic Biology in Tumor Therapy/DING Jie，YANG Xujuan，DUAN Hongyu，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：-172

【Abstract】 Synthetic biology uses engineering and biological methods to engineer the synthesis of biological systems and the connection of genetic circuits，and finally obtains the biological functions that people need.At present，synthetic biology has been widely used in energy，materials，health and so on.Synthetic biology is also getting more and more attention in the field of tumor therapy.Some breakthroughs have been made in drug delivery，immunological system attacks on tumors，engineering design of non-immune cells killing tumor cells，transcriptional and post-transcriptional inhibition of tumors，research on the mechanism of tumor migration，detection of metastatic tumors，and so on.The application of synthetic biological methods in tumor treatment has become a new direction of tumor treatment.In this paper，the concept and development of synthetic biology were introduced，and the application and prospect of synthetic biology in tumor therapy were discussed.

【Key words】 Synthetic biology; Tumor; Treatment

First-authors address：Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.044

腫瘤嚴(yán)重影響人類(lèi)健康，但其傳統(tǒng)治療方法的發(fā)展已進(jìn)入瓶頸階段，近些年合成生物學(xué)在腫瘤的精確高效治療、腫瘤遷移機(jī)制的研究等方面得到了很大的應(yīng)用。合成生物學(xué)作為一門(mén)新興學(xué)科在腫瘤治療方面有很大的應(yīng)用前景，與此同時(shí)一些問(wèn)題也有待解決。

1 合成生物學(xué)的概念及發(fā)展?fàn)顩r

合成生物學(xué)是工程與生物學(xué)相結(jié)合的一個(gè)新興的、發(fā)展迅速的領(lǐng)域。它的目的是為特定目的設(shè)計(jì)新的或重新設(shè)計(jì)現(xiàn)有的生物系統(tǒng)。早些年，簡(jiǎn)單的設(shè)備和部件（如開(kāi)關(guān)和振蕩器）的設(shè)計(jì)已經(jīng)開(kāi)始;隨著近年來(lái)成功設(shè)計(jì)的設(shè)備被用于創(chuàng)建越來(lái)越復(fù)雜的系統(tǒng)，合成生物學(xué)正進(jìn)入一個(gè)新的發(fā)展階段[1]。在能源、材料、醫(yī)藥健康、生命科學(xué)等多領(lǐng)域形成許多開(kāi)創(chuàng)性的技術(shù)[2]。

2 合成生物學(xué)在腫瘤治療方面的應(yīng)用

2.1 利用細(xì)菌活體遞送藥物 利用細(xì)菌對(duì)抗癌癥的想法早在1891年由McCarthy[3]提出：鏈球菌感染患者，激活免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥。基于當(dāng)時(shí)無(wú)法確定鏈球菌感染的毒性等問(wèn)題，該方法飽受爭(zhēng)議。隨著人們逐漸對(duì)腫瘤微環(huán)境和微生物了解的深入，以及基因工程技術(shù)的成熟，不斷有研究者重拾該思路。Din等[4]利用合成生物學(xué)在鼠傷寒沙門(mén)氏菌內(nèi)構(gòu)建了基因回路，使細(xì)菌群體在腫瘤組織中同步周期性合成與釋放抗腫瘤藥物。該項(xiàng)設(shè)計(jì)主要包括兩個(gè)重要的部分。

2.1.1 限制細(xì)菌數(shù)量，動(dòng)態(tài)裂解細(xì)菌 研究者們使用合成生物學(xué)構(gòu)建大腸桿菌中的“群體感應(yīng)”基因電路，LuxI、LuxR和酰基高絲氨酸內(nèi)酯（AHL）在該回路中具有重要作用：LuxI酶催化AHL分子的合成，LuxR是AHL受體蛋白，可激活細(xì)菌群體感應(yīng)轉(zhuǎn)錄效應(yīng)[5]。當(dāng)細(xì)菌種群密度低，LuxR表達(dá)水平較低，合成的AHL分子不會(huì)在細(xì)胞積聚，迅速擴(kuò)散到胞外。當(dāng)細(xì)菌密度增加時(shí)，由于胞內(nèi)外AHL濃度梯度高。一旦胞內(nèi)AHL濃度達(dá)到一定閾值，AHL分子與LuxR結(jié)合。反過(guò)來(lái)，LuxR激活PluxI啟動(dòng)子，從而啟動(dòng)靶基因的表達(dá)。值得注意的是，AHL可以穿過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散，所以群體細(xì)菌中的AHL濃度基本相同，確保了細(xì)菌群體中基因表達(dá)程序的同步執(zhí)行。

Din等[4]將該基于AHL的群體效應(yīng)作為一種工具使改造的鼠傷寒細(xì)菌實(shí)現(xiàn)同步化，同時(shí)設(shè)計(jì)了可以引起細(xì)菌溶解的“自殺”系統(tǒng)——源自細(xì)菌病毒φX174的裂解蛋白E。在鼠傷寒細(xì)菌大規(guī)模自殺之后，還會(huì)殘存一些細(xì)菌，進(jìn)入了下一個(gè)細(xì)菌種群動(dòng)態(tài)循環(huán)。

2.1.2 正確有效的聯(lián)合藥物 有學(xué)者測(cè)試了3種可以使腫瘤縮小的蛋白質(zhì)治療劑[4-5]。他們?cè)谑髠畻U菌中植入可以生成這些蛋白質(zhì)藥物的基因，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明可以生成足夠用于殺死腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)藥物。遺憾的是，盡管該研究采用了更為安全的動(dòng)態(tài)裂解體系來(lái)控制藥物的釋放以及將細(xì)菌群落控制在一定的范圍內(nèi)，但是仍然不能根除腫瘤，需要同化療藥物聯(lián)用。

除了利用細(xì)菌直接遞送藥物，還出現(xiàn)了腺苷酶前體藥物治療（BDEPT）這種新興的癌癥治療方法。它是基因治療的一種雙相變體，在治療的第一階段，細(xì)菌已經(jīng)裝備了一個(gè)基因編碼的酶，可以轉(zhuǎn)換惰性前藥為細(xì)胞毒性活性藥物成分（API）。被注入到體內(nèi)的細(xì)菌具有在腫瘤中選擇性增殖的先天能力，定居到腫瘤中后開(kāi)始增殖。一旦腫瘤內(nèi)的細(xì)菌達(dá)到足夠的數(shù)量，酶的生產(chǎn)將被放大。第二階段通過(guò)給前藥開(kāi)始。給藥后，前藥系統(tǒng)地在全身傳播，但主要在腫瘤中被局部產(chǎn)生的酶激活。API在惡性腫瘤中擴(kuò)散開(kāi)來(lái)，但是健康組織可以免受損傷，由于活性藥物是在腫瘤內(nèi)部局部產(chǎn)生的，這種方法可以被認(rèn)為是一種局部化療方法[6]。

2.2 免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞 Nissim等[7]設(shè)計(jì)了一套病毒遞送的基因表達(dá)體系。這套體系里的基因表達(dá)啟動(dòng)子能與癌細(xì)胞特異蛋白相結(jié)合，且只有兩種啟動(dòng)子同時(shí)被激活后，整個(gè)基因表達(dá)體系才能運(yùn)作。這套體系會(huì)產(chǎn)生具有免疫原性的細(xì)胞表面蛋白、細(xì)胞因子、趨化因子以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗體。在免疫系統(tǒng)看來(lái)，這簡(jiǎn)直就是癌細(xì)胞的投案自首，它們會(huì)毫不留情地將癌細(xì)胞消滅。在細(xì)胞和動(dòng)物水平，該“基因電路”能有效地激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并特異性攻擊腫瘤細(xì)胞，而不殺傷正常細(xì)胞。

同時(shí)，內(nèi)源性細(xì)胞也可以用作治療劑。T細(xì)胞廣泛分布于組織和腫瘤環(huán)境中，它們?cè)诩?xì)胞介導(dǎo)的免疫中起著中心作用，能夠介導(dǎo)長(zhǎng)壽命的、抗原特異性的效應(yīng)器和免疫記憶反應(yīng)。然而腫瘤可以利用多種策略來(lái)逃避宿主的免疫反應(yīng)，包括靶抗原的下調(diào)或弱免疫原性，以及創(chuàng)造免疫抑制的腫瘤環(huán)境[8]。因此運(yùn)用合成生物學(xué)方法將從患者體內(nèi)提取的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其重新獲得對(duì)腫瘤的特異性識(shí)別能力，再將其植入患者體內(nèi)治療腫瘤，成為腫瘤治療的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

近年來(lái)，通過(guò)在嵌合抗原受體（CARS）中引入抗體樣識(shí)別來(lái)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾的策略已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展[8]。迄今為止，CAR T細(xì)胞在根除血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了巨大的成功[9]。尤其是CD19 CARS在急、慢性B細(xì)胞白血病中[10-11]以及在淋巴瘤[12-13]和骨髓瘤患者中的應(yīng)用[14-18]。同時(shí)，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)將CAR T療法聚焦于實(shí)體腫瘤，但是實(shí)體瘤的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不樂(lè)觀，因?yàn)镃AR T細(xì)胞向?qū)嶓w瘤的轉(zhuǎn)化一直存在著許多障礙，包括安全性、T細(xì)胞的持續(xù)和擴(kuò)增、T細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)移，以及在腫瘤內(nèi)建立的免疫耐受機(jī)制，這些機(jī)制可能決定CAR T細(xì)胞的最終命運(yùn)。由于其獨(dú)特的微環(huán)境和解剖位置，這些障礙中有許多是實(shí)體腫瘤所特有的[19]。但也有復(fù)發(fā)性多灶性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者接受了針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原白細(xì)胞介素13受體α2（IL13Rα2）的CAR T后所有顱內(nèi)和脊柱腫瘤均有消退，同時(shí)腦脊液中細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞水平也相應(yīng)升高的案例[20]。此外也有將CAR T技術(shù)運(yùn)用到乳腺癌、HER2陽(yáng)性肉瘤、胰腺癌轉(zhuǎn)移瘤的治療研究的報(bào)道[21-23]。具體地說(shuō)，利用CAR構(gòu)建的T細(xì)胞是迄今為止最有前途的基于細(xì)胞的治療方法。

可是雖然CAR T細(xì)胞的研究很有應(yīng)用前景，但是這種方法由于腫瘤特異性單一抗原的稀缺性而受到限制。而且靶向抗原也往往存在于癌旁組織中，可能會(huì)引起危及生命的不良反應(yīng)。一種增強(qiáng)治療性T細(xì)胞靶上活性的有效方法是對(duì)其進(jìn)行工程設(shè)計(jì)，使其需要組合抗原才能被激活。Roybal等[24]設(shè)計(jì)了一個(gè)組合激活的T細(xì)胞電路，其中一個(gè)抗原的合成Notch受體誘導(dǎo)另一個(gè)抗原的CAR的表達(dá)。這些雙受體和門(mén)T細(xì)胞只有在雙重抗原腫瘤細(xì)胞存在的情況下才能被武裝和激活。這些T細(xì)胞在體內(nèi)顯示出精確的治療識(shí)別-保留單個(gè)抗原的“旁觀者”腫瘤，同時(shí)有效地清除組合抗原“疾病”腫瘤。這種精密的雙受體電路為更廣泛的腫瘤免疫識(shí)別打開(kāi)了大門(mén)。

2.3 工程設(shè)計(jì)非免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞 除了對(duì)免疫細(xì)胞的基因工程設(shè)計(jì)，也有人嘗試在非免疫細(xì)胞中開(kāi)發(fā)T細(xì)胞受體樣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置來(lái)靶向殺傷腫瘤。Kojima等[25]在一種來(lái)自人胚胎腎細(xì)胞的常見(jiàn)細(xì)胞系：HEK-293T細(xì)胞，和人間充質(zhì)干細(xì)胞中構(gòu)建了癌癥檢測(cè)傳感器。該傳感器分為兩部分：一部分從細(xì)胞膜中伸出，像天線一樣，抑制內(nèi)源性信號(hào)途徑;另一部分由兩個(gè)受體組成，當(dāng)它們感應(yīng)到癌細(xì)胞表面的特殊蛋白時(shí)，就能激活上述的信號(hào)途徑。進(jìn)而引發(fā)了一系列反應(yīng)，導(dǎo)致一些內(nèi)源性和Kojima等[25]設(shè)計(jì)的細(xì)胞系發(fā)生變化，最終造成一種藥物活化酶的釋放。這種酶再被運(yùn)到鄰近的細(xì)胞，將前藥（prodrug）轉(zhuǎn)化為活性形式，殺死腫瘤細(xì)胞及部分腫瘤細(xì)胞周?chē)恼＜?xì)胞。配備這種細(xì)胞接觸傳感裝置的設(shè)計(jì)細(xì)胞有望在避免與工程免疫細(xì)胞相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，用于基于細(xì)胞的癌癥治療。

2.4 轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平抑制腫瘤 癌基因轉(zhuǎn)錄因子和微小RNA分別作為轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子在人類(lèi)腫瘤中發(fā)揮重要作用。因此有學(xué)者利用合成生物學(xué)方法調(diào)控癌基因轉(zhuǎn)錄因子以及微小RNA從而在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平抑制腫瘤，這為腫瘤治療提供了新的思路[26]。

Xie等[26]設(shè)計(jì)了一種人工長(zhǎng)鏈非編碼RNA，通過(guò)在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平同時(shí)調(diào)節(jié)致癌信號(hào)通路來(lái)抑制膀胱癌的惡性表型。這個(gè)工具包含兩個(gè)模塊，編碼在質(zhì)粒上。第一個(gè)模塊是RNA適體，能夠捕獲包括轉(zhuǎn)錄因子（TFs）在內(nèi)的蛋白質(zhì)。第二個(gè)模塊是microRNA海綿，它通過(guò)與目的miRNAs的部分互補(bǔ)結(jié)合，導(dǎo)致miRNAs失去功能。基于此原理，他們將β-catenin適配子的兩個(gè)串聯(lián)cDNA序列與miR-183-96-182簇的6個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的cDNA串聯(lián)拷貝（該簇的miRNA每個(gè)拷貝兩份）結(jié)合起來(lái)構(gòu)建了一個(gè)人工長(zhǎng)鏈非編碼RNA。通過(guò)采用雙熒光素酶報(bào)告分析、實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）及相關(guān)表型實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)相關(guān)基因的表達(dá)及該裝置的熱效應(yīng)，結(jié)果表明該裝置具有抗腫瘤的作用。

2.5 揭示腫瘤細(xì)胞遷移機(jī)制、檢測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移是絕大多數(shù)癌癥相關(guān)死亡的罪魁禍?zhǔn)譡27]。轉(zhuǎn)移性腫瘤不僅由于其在不同器官中的解剖彌散分布而難以用常規(guī)手術(shù)或放療治療，而且在大多數(shù)情況下對(duì)細(xì)胞毒藥物也是耐藥的。盡管20世紀(jì)在影像學(xué)和腫瘤細(xì)胞鑒定方面的一些技術(shù)進(jìn)步極大地提高了對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)，但腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥的分子機(jī)制尚不清楚導(dǎo)致在200多種已被批準(zhǔn)用于臨床治療的抗癌藥物中，沒(méi)有一種能特異性和有效地抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[28]。因此利用合成生物學(xué)的方法研究腫瘤細(xì)胞的遷移機(jī)制有望為腫瘤細(xì)胞的遷移擴(kuò)散提供理想的治療靶點(diǎn)。

大量的研究表明COL1A1在大腸癌組織和配對(duì)淋巴結(jié)組織中表達(dá)上調(diào)，Zhang等[29]利用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染法將設(shè)計(jì)的一段siRNA轉(zhuǎn)染大腸癌細(xì)胞，該siRNA的核酸序列能大腸癌細(xì)胞COL1A1的表達(dá)。Transwell實(shí)驗(yàn)表明，COL1A1能促進(jìn)大腸癌細(xì)胞的體外遷移。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，COL1A1與WNT/平面細(xì)胞極性（PCP）信號(hào)通路相關(guān)，抑制COL1A1可降低RAS相關(guān)的C3肉毒桿菌毒素底物1-GTP、磷酸化c-jun氨基末端激酶和RhoA-GTP的表達(dá)，這些基因都是WNT/PCP信號(hào)通路中的關(guān)鍵基因。因此COL1A1可能通過(guò)WNT/PCP通路促進(jìn)大腸癌細(xì)胞的遷移。他們的結(jié)果表明COL1A1能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，其抑制可能抑制CRC細(xì)胞的遷移。另外，COL1A1在大腸癌轉(zhuǎn)移中的作用可能與WNT/PCP通路的調(diào)節(jié)有關(guān)。因此COL1A1可能是一個(gè)很有前途的治療CRC的靶點(diǎn)。

Yagi等[30]利用多種實(shí)驗(yàn)方法，包括合成生物學(xué)方法，表明信號(hào)選擇性抑CXCR4-Gα13-Rho軸可防止基底樣乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。他們先用一種合成生物學(xué)方法重構(gòu)乳腺癌細(xì)胞中G蛋白調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)，穩(wěn)定表達(dá)了一個(gè)突變GαI偶聯(lián)的GIRASSL，通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)證明GαI的激活可能不足以促進(jìn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的遷移。之后又設(shè)計(jì)了一個(gè)可被人工配體激活的Gα13i5，這是Gα13的一種嵌合形式，其中C-末端5個(gè)氨基酸被GαI的氨基酸取代，使其能夠與GIRASSL偶聯(lián)并被GIRASSL激活，最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Gα13在乳腺癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和跨血管細(xì)胞遷移中具有關(guān)鍵作用。

同時(shí)，絕大多數(shù)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)現(xiàn)都是在轉(zhuǎn)移的較晚階段，這也使很多腫瘤患者難以得到根治。因此，需要設(shè)計(jì)一些高靈敏的工具來(lái)檢測(cè)現(xiàn)有診斷工具所不能企及的小轉(zhuǎn)移。這將使患者獲得最佳的治療時(shí)機(jī)。

Danino等[31]設(shè)計(jì)了PROP-Z益生菌用于非侵襲性癌癥檢測(cè)。PROP-Z診斷平臺(tái)由轉(zhuǎn)化有雙穩(wěn)定、高表達(dá)LacZ載體的益生菌ECN細(xì)菌和一個(gè)基因集成的CDABE盒組成，該盒可在不提供外源熒光素（藍(lán)色）的情況下實(shí)現(xiàn)發(fā)光可視化。其機(jī)制為患者口服PROP-Z后，該益生菌在胃腸道內(nèi)迅速遷移（24 h內(nèi)），通過(guò)肝門(mén)靜脈直接從腸道流出到肝臟，從而導(dǎo)致肝臟腫瘤的優(yōu)先定植并在肝轉(zhuǎn)移瘤中特異性擴(kuò)增。PROP-Z可以表達(dá)高水平的LacZ酶，使注入的可切割底物消失。底物過(guò)濾器的裂解產(chǎn)物通過(guò)腎系統(tǒng)，進(jìn)入尿液后可以被檢測(cè)出來(lái)。

3 研究前景與展望

合成生物學(xué)手段在腫瘤治療方面的應(yīng)用解決了傳統(tǒng)腫瘤治療手段的很多問(wèn)題，比如靶向藥物/酶的遞送在很大程度上減輕了傳統(tǒng)化療手段所難以避免的對(duì)大量健康組織的損傷，這一類(lèi)似局部化療的手段將使臨床治療更精確、更敏感。又比如結(jié)合合成生物學(xué)手段揭示腫瘤的遷移機(jī)制，將更有利于對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的阻礙與治療，而這對(duì)傳統(tǒng)外科手段來(lái)說(shuō)幾乎是無(wú)能為力的。此外，激活自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，也為腫瘤治療開(kāi)啟的新的大門(mén)。

但是也有很多有待解決的問(wèn)題，比如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)驗(yàn)之間的宿主差異要求制定和加強(qiáng)研發(fā)實(shí)踐，以彌合臨床和臨床前觀察之間的差距。還需要開(kāi)發(fā)和改造更多更優(yōu)的腫瘤特異性生物傳感器（比如各種光控傳感器，基于腫瘤微環(huán)境的傳感器：如基于代謝產(chǎn)物尿酸、乳酸的傳感器）;改造與篩選出具有特定功能的細(xì)菌和/或細(xì)胞（如改造腸道中的益生菌或人體自身的細(xì)胞——甚至干細(xì)胞和癌細(xì)胞為載體;改造特異性定殖在器官中的細(xì)菌，即改造引起該部位疾病的細(xì)菌以治病），提高質(zhì)粒穩(wěn)定性（防止基因突變），設(shè)計(jì)與篩選出更多更有效的抗癌藥物（如研發(fā)適合的細(xì)菌中合成與表達(dá)的抗腫瘤的多肽藥物和毒性肽），也可以聯(lián)合免疫療法與抗癌藥物試驗(yàn);雖然已有抗腫瘤藥物應(yīng)用到臨床，但是腫瘤仍然是全人類(lèi)面臨的重大挑戰(zhàn)。由于人體構(gòu)造與代謝的復(fù)雜性，現(xiàn)有藥物受到“離子障”“首關(guān)效應(yīng)”等的制約，其生物利用度不高。據(jù)報(bào)道，納米制劑治療腫瘤時(shí)，其平均生物利用度也僅有0.7%。合成生物學(xué)是一門(mén)新興的學(xué)科，盡管研究還不是很成熟，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)安全性問(wèn)題還未解決，但其在腫瘤治療方面有非常廣闊的應(yīng)用前景。

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