血管性認知功能障礙和海馬氫質子磁共振波譜分析

白亮　黃賽娥　陳雨　林高城　鄒愉龍　鄭美

【摘要】 目的：研究無海馬萎縮的血管性癡呆（VD）患者的認知水平和氫質子磁共振波譜（1H-MRS）的關系，探討其對VD的診斷和評估價值。方法：VD組21例，非VD組19例，對照組10例，采用簡易精神狀態量表（MMSE）及蒙特利爾認知評估量表（MoCA）進行神經心理學評分;利用1H-MRS技術分析雙側海馬N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿復合物（Cho）、肌酸及磷酸肌酸（Cr）及NAA/（Cr+Cho）的比值;分析各組間認知評分及代謝物的差別，并進行相關性分析。結果：VD組MMSE、MoCA量表評分均低于非VD組和對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;VD組雙側海馬NAA值均低于非VD組和對照組（P<0.05）。三組Cr、CHo值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。VD組雙側海馬

NAA/（Cr+Cho）值低于非VD組和對照組（P<0.05）。VD組的MMSE、MoCA量表評分與海馬的NAA值正相關，左側海馬（r=0.86、0.78，P<0.05），右側海馬（r=0.81、0.75，P<0.05）。VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬Cr和Cho值均無相關性（P>0.05）。VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬NAA/（Cr+Cho）值正相關，左側海馬（r=0.75、0.76，P<0.05），右側海馬（r=0.66、0.67，P<0.05）。結論：無海馬萎縮的VD患者存在海馬代謝異常，表現為NAA及NAA/（Cr+Cho）值的降低，并且與認知水平呈相關性，1H-MRS技術結合神經心理學量表可對VD患者的評估和診斷提供依據。

【關鍵詞】 認知障礙; 氫質子磁共振波譜分析; 血管性癡呆; 神經心理學檢測

Analysis of Vascular Cognitive Impairment and Hippocampal Proton Magnetic Resonance Spectroscopy/BAI Liang，HUANG Saie，CHEN Yu，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：00-010

【Abstract】 Objective：To analyze the relationship between cognitive level and proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS）in vascular dementia（VD）patients without hippocampal atrophy，and to explore its diagnostic and evaluation value in VD.Method：VD group（n=21），non-VD group（n=19）and the control group（n=10）were evaluated by mini-mental state scale（MMSE）and Montreal cognitive assessment scale（MoCA）.The ratios of N-acetylaspartate（NAA），choline complex（Cho），creatine and creatine phosphate（Cr）and NAA/（Cr+Cho）in bilateral hippocampus were analyzed by 1H-MRS.The differences of cognitive score and metabolites among three groups were analyzed，and the correlation analysis was carried out.Result：The scores of MMSE and MoCA in VD group were significantly lower than those in non-VD group and control group（P<0.05）.The NAA values of bilateral hippocampus in VD group were lower than those in non-VD group and control group（P<0.05）.There were no significant differences in Cr and Cho among three groups（P>0.05）.The value of NAA/（Cr+Cho）in bilateral hippocampus in VD group were lower than those in non-VD group and control group（P<0.05）.The scores of MMSE and MoCA in VD group were positively correlated with NAA values in hippocampus，left hippocampus（r=0.86，0.78，P<0.05）and right hippocampus（r=0.81，0.75，P<0.05）.There were no correlations between the scores of MMSE and MoCA and the values of Cr and Cho in hippocampus in VD group（P>0.05）.The scores of MMSE and MoCA in VD group were positively correlated with NAA/（Cr+Cho）in hippocampus，left hippocampus（r=0.75，0.76，P<0.05）and right hippocampus（r=0.66，0.67，P<0.05）.Conclusion：Patients with VD without hippocampal atrophy have abnormal hippocampal metabolism，which is characterized by the decrease of NAA and NAA/（Cr+Cho），and is correlated with cognitive level.1H-MRS combined with neuropsychological scale can provide the basis for the evaluation and diagnosis of VD patients.

【Key words】 Cognitive impairment; Proton magnetic resonance spectroscopy; Vascular dementia; Neuropsychological detection

First-authors address：Rehabilitation Hospital Affiliated of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.002

腦卒中是引起血管性癡呆（vascular dementia，VD）的主要因素，65歲以上的腦卒中患者，25%～41%在3個月內發展成VD，80歲以上的患者約52%將發展成VD[1-2]。隨著國民經濟的快速發展，人們對生活質量的要求越來越高，如何對血管性認知功能損害進行早期診斷、判斷預后及相關干預治療成為當今醫學研究中的一項重點課題。磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）技術是一種無創性的功能性成像檢查方法，通過利用磁共振現象和化學位移作用，檢測分析活體組織內特定代謝物質的含量，可在影像技術發現腦部結構性異常之前發現相關代謝產物變化，為進一步深入研究VD的病理生理變化及腦內代謝產物動態改變提供了新的途徑[3-5]。既往的研究多集中于伴有海馬萎縮的VD患者，本文通過對無海馬萎縮的VD患者進行氫質子磁共振波譜（1H-MRS）檢測，了解該類患者海馬區代謝產物的含量改變，如N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿復合物（Cho）、肌酸及磷酸肌酸（Cr）等，并結合神經心理學量表，觀察VD患者MRS各相關檢測指標與認知水平的關系，了解神經重塑后腦內相關代謝物質的變化，為VD患者的臨床觀察和治療提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月-2019年2月本院住院的VD患者21例（VD組），卒中后認知功能正常的非VD患者19例（非VD組），健康對照者10例（對照組）。納入標準：臨床特征、頭顱CT或顱腦MRI證實為腦卒中，采用1993年美國國立神經系統疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（NINDS/AIREN）制定的血管性癡呆診斷標準[6];病程為腦卒中后3～12個月;發病前社會適應能力良好，發病后能配合進行認知功能測試;年齡40～65歲。排除標準：由阿爾茲海默病、顱內占位、癲癇、腦外傷、顱內感染等其他神經系統疾病引起的癡呆;MRI檢查存在海馬萎縮;有長期酗酒和藥物濫用史;意識障礙或精神異常者。該研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 神經心理學檢查 簡易精神狀態量表（MMSE）：總分30分，正常值≥27分。蒙特利爾認知評估量表（MoCA）：總分30分，正常值≥26分。量表評分按統一操作規程及結果記錄規則進行評價及計分，由筆者和經過培訓后的兩名神經內科醫師完成。

1.2.2 磁共振及磁共振波譜檢查 所有入選對象的測試由西門子公司生產的3.0T超導型磁共振掃描儀完成。T2加權像為定位像，技術參數：層厚度5 mm，矩陣240×320，TR=4 100 ms，TE=98 ms，FOV=201×230。感興趣區定位于雙側顳葉的內側區域，包括海馬的頭、體、尾及海馬以外一部分的顳葉灰白質，并盡量避開周圍腦脊液及顱底結構的影響。99%水抑制程度的實現采用化學位移選擇飽和法（chemical shift-selecting saturation，CHESS）。信號采集利用單體素點分辨波譜（point resolved spectroscopy，PRESS）序列：TR=1 500 ms，TE=35 ms，NEX=8，采集次數128次。感興趣區的數據采集時間為3分10秒。數據由波譜分析軟件進行處理，包括低通濾波、零填充、傅里葉變換、零階自動更正及直流偏移基線校正等。1H-MRS主要分析質子波譜的3個波峰，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰位于2.04 ppm，肌酸（Cr）峰位于3.05 ppm，膽堿（Cho）峰位于3.23 ppm。軟件自動識別并計算各代謝產物波峰的曲線下面積，根據設備給出的各代謝物信號強度的數值計算NAA、Cr、Cho及NAA/（Cr+Cho）的比值。

1.3 統計學處理 建立數據庫，采用SPSS 22.0進行統計學分析，計量資料符合正態分布以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。神經心理學評分與NAA、Cr、Cho及NAA/（Cr+Cho）的關系采用Spearman相關分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 選取2016年7月-2019年2月本院住院的VD患者21例（VD組），其中男13例，女8例;年齡43～65歲，平均（53.48±6.29）歲;文盲2例，小學文化程度10例，中學及以上文化程度9例。卒中后認知功能正常的非VD患者19例（非VD組），其中男10例，女9例;年齡41～64歲，平均（52.95±8.01）歲;文盲3例，小學文化程度9例，中學及以上文化程度7例。對照組10例，其中男6例，女4例;年齡40～62歲，平均（51.40±8.39）歲;文盲1例，小學文化程度5例，中學及以上文化程度4例。三組患者性別、年齡、文化程度比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 神經心理學量表比較 VD組MMSE、MoCA量表評分均低于非VD組和對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;非VD組MMSE、MoCA量表評分與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 海馬1H-MRS測得的代謝物值比較 VD組雙側海馬NAA值均低于非VD組和對照組（P<0.05），非VD組雙側海馬NAA值與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），但有一定的下降趨勢;VD組、非VD組和對照組Cr值比較，差異無統計學意義（P>0.05）;VD組、非VD組和對照組Cho值比較，差異無統計學意義（P>0.05）;VD組雙側海馬NAA/（Cr+Cho）值低于非VD組和對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 神經心理學評分與1H-MRS測得代謝物值的關系 VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬NAA值均呈正相關，左側海馬（r=0.86、0.78，P<0.05），右側海馬（r=0.81、0.75，P<0.05）;VD組和非VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬的Cr和Cho值均無相關性（P>0.05）;VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬NAA/（Cr+Cho）值均呈正相關，左側海馬（r=0.75、0.76，P<0.05），右側海馬（r=0.66、0.67，P<0.05）。

3 討論

VD的發病機制尚未完全闡明，病理變化主要表現為梗死后的腦皮質和白質內神經元脫失和功能下降、跨突觸損傷和神經膠質細胞的增生等，破壞了額葉-皮質下環路的完整性，從而導致認知障礙，突出表現為執行功能障礙。認知障礙除與額葉功能相關外，亦與丘腦、海馬、顳葉、頂葉功能相關[7]，這說明VD患者神經細胞的受損不僅局限于腦卒中部位，在遠隔部位也會出現神經細胞的損害。海馬作為記憶和認知系統的重要組成部分，對缺血性損傷非常敏感。Konaka等[8]報道沙土鼠雙側前腦缺血5 min后再灌注，1個月時海馬CA1區明顯變薄，6個月時更明顯。Butler等[9]用大腦中動脈閉塞模型發現皮質梗死伴有海馬神經元遲發性死亡。Kril等[10]對小血管病變導致的癡呆患者尸檢發現海馬CA1區可見大量錐體細胞脫失，病理學改變明顯不同于AD的異常蛋白質沉積。以上動物實驗及臨床研究均提示，無論是局灶性還是全腦缺血，均可對海馬產生損傷，當損傷到一定程度則會導致海馬萎縮，此時海馬的功能已不可逆。本研究專門選擇無海馬萎縮的VD患者進行研究，該類患者很可能處于認知功能障礙的可逆階段，如能早期準確區分，可對延緩這部分患者的病情進展提供幫助。

MRS技術檢測的NAA、Cho和Cr等物質可以更敏感地反映神經細胞的脫失、膠質細胞的增生及能量代謝系統的改變[11-13]。NAA主要存在于神經元和神經軸突中，反映神經元細胞的數量和功能;Cho

主要存在于星形膠質細胞和少突膠質細胞前體內，其升高反映了膠質細胞的增生;Cr參與神經細胞膜與髓鞘的構成，維持組織的能量依賴系統，在體內各種狀態包括病理狀態下變化相對穩定[14-15]。Hund-Georgiadis等[16]在研究中發現腦小血管病變（small vessel disease，SVD）患者半卵圓中心NAA/Cho

比率和NAA/Cr比率降低與注意力降低密切相關。Capizzano等[17]觀察到皮質下缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）患者額葉NAA含量降低程度與皮質下腔隙性梗死灶數量、部位及皮質下白質損傷有關，同時也觀察到海馬區NAA/Cr比值下降，Cho/Cr比值升高。本研究中，VD組患者的海馬NAA和NAA/（Cr+Cho）值均低于非VD組和對照組（P<0.05），提示VD患者雖然在影像學上未出現海馬萎縮，但已經存在海馬代謝異常。同時，本研究結果顯示，VD患者的海馬NAA和NAA/（Cr+Cho）值和認知評分正相關，1H-MRS值可為臨床上該類患者的認知評估提供客觀指標。

VD之前有一個過渡型，被稱為輕度血管性認知障礙（vascular mild cognitive impairment，V-MCI）。Valenzuela等[18]研究發現，該類患者額葉白質NAA水平與執行和注意功能存在相關性。劉娟等[19]通過對V-MCI患者進行MRS檢測，發現其雙側丘腦灰質NAA/Cr比率較健康對照組顯著降低，V-MCI組雙側丘腦NAA/Cr比率與MoCA總分、記憶、注意、語言、視空間與執行功能等均呈正相關。樓海燕等[20]研究顯示，V-MCI組海馬NAA/Cr比率較健康對照組和無認知障礙的腔隙性梗死組顯著降低。本研究中，非VD組神經心理學量表評分與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），兩組1H-MRS值比較差異無統計學意義（P>0.05），但非VD組NAA和NAA/（Cr+Cho）值有低于對照組的趨勢，提示在認知水平無明顯下降的情況下，卒中后患者的海馬代謝可能已經發生變化。

綜上所述，VD患者在海馬萎縮前就可出現海馬代謝異常，表現為NAA和NAA/（Cr+Cho）值的降低，且與認知水平呈相關性，說明1H-MRS技術結合神經心理學量表可對VD患者的臨床觀察和治療提供依據。對卒中后尚未發展成VD的患者，海馬1H-MRS值雖然有一定的下降趨勢，但尚無統計學意義，可能與本研究例數偏少有關，今后需要在增加樣本數量的基礎上做進一步探討。

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