聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子在乳腺癌輔助化療后的應用

王松祥 徐潮陽

[摘要] 目的 探討聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）在乳腺癌輔助化療后的應用。 方法 選取2015年12月～2017年6月乳腺癌行輔助化療患者共162例，采用拋銀幣法分為觀察組和對照組。觀察組患者予以PEG-rhG-CSF 100 μg/kg每周期單次注射，對照組患者予以重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）5 μg/kg每日注射1次，連續7 d。觀察并比較兩組患者的臨床療效及安全性。 結果 觀察組患者治療后Ⅳ度中性粒細胞缺乏及延遲化療發生率均明顯少于對照組（P<0.05）;觀察組患者治療后骨骼肌疼痛、發熱、乏力等不良反應發生率均明顯低于對照組（P<0.05）。 結論 PEG-rhG-CSF能夠明顯降低乳腺癌輔助化療患者中性粒細胞減少及延遲化療的發生，且用藥更為方便易行，副反應小，患者的依從性更好。

[關鍵詞] 乳腺癌輔助化療后;聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子;重組人粒細胞集落刺激因子;中性粒細胞減少

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）20-0008-03

Application of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in adjuvant chemotherapy for breast cancer

WANG Songxiang? ?XU Chaoyang

Department of Breast and Thyroid， Shaoxing People's Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Objective To investigate the application of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor（PEG-rhG-CSF） in adjuvant chemotherapy for breast cancer. Methods A total of 162 patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer from December 2015 to June 2017 were selected and divided into observation group and control group by silver coin method. Patients in the observation group were given a single injection of PEG-rhG-CSF 100 μg/kg per cycle， and the control group was given a daily injection of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor（rhG-CSF） at 5 μg/kg for 7 consecutive days. The clinical efficacy and safety of the two groups were observed and compared. Results The incidence of Ⅳ degree of neutropenia and delayed chemotherapy in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. The incidence of adverse reactions such as skeletal muscle pain， fever and fatigue in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion PEG-rhG-CSF can significantly reduce the incidence of neutropenia and delayed chemotherapy in patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer， and it is more convenient with fewer side effects and better patient compliance.

[Key words] Post-adjuvant-chemotherapy for breast cancer; Pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor; Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor; Neutropenia

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，在我國乳腺癌發病率亦高居女性惡性腫瘤之首，且仍在快速增長[1，2]。手術是治療乳腺癌的首選治療方案，術后輔助化療可以明顯改善患者的無病生存與總生存率[3，4]。但輔助化療極易引起中性粒細胞減少，輕者使患者無法按期、足量完成療程，以致影響輔助化療效果，重者可誘發粒細胞缺乏性發熱，甚至出現難以控制的致死性感染[5]。預防性使用重組人粒細胞集落刺激因子（Recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）能避免中性粒細胞減少，但骨骼肌肉疼痛明顯，且需每日去醫院注射，患者依從性差[6]。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（Pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）是將重組人粒細胞集落刺激因子經聚乙二醇化學修飾后制成的制劑，具有體內半衰期長、耐受性好、一個化療周期只需用藥一次的優點[7，8]。本研究分析乳腺癌輔助化療中使用PEG-rhG-CSF預防中性粒細胞減少的療效，同時觀察其安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年12月～2017年6月期間在我院就診的乳腺癌術后行輔助化療的患者共162例。納入標準[9]：（1）符合2017年中國抗癌協會乳腺癌專業委員會制定的乳腺癌診治指南與規范中的診斷標準，且通過手術病理活檢確診;（2）均為女性患者，年齡18～75歲。排除標準[10]：（1）患者術后無需接受化療或不愿接受化療;（2）近期3個月因其他疾病接受過化療或6個月內接受過放療;（3）伴有其他原因或服用藥物可能導致骨髓抑制;（4）有器官移植或骨髓移植病史。采用拋銀幣法分為觀察組和對照組。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較無明顯統計學差異（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

所有患者均采用EC×4序貫T×4方案進行化療：鹽酸表阿霉素（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字：H19990280，規格：10 mg）100 mg/m2+環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H32020856，規格：0.1 g）600 mg/m2×4療程序貫多西他賽（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字：H20093092，規格：0.5 mL：20 mg/s）100 mg/m2×4療程，21 d重復1個療程，共4個療程。觀察組患者在化療后24～48 h內應用PEG-rhG-CSF（商品名：新瑞白，齊魯制藥有限公司，國藥準字：S20150013，規格：3.0 mg：1.0 mL）100 μg/kg每周期單次注射，對照組患者在化療24 h后應用rhG-CSF（商品名：瑞白，齊魯制藥有限公司，國藥準字：S20063065，規格：100 μg：0.6 mL）每日注射1次，每次5 μg/kg，連續7 d。如果出現難以耐受的骨骼肌肉疼痛，以對乙酰氨基酚片（國藥集團廣東環球制藥有限公司，國藥準字：H44023356，規格：0.5 g×10 s）口服對癥處理。觀察并比較兩組患者的臨床療效及安全性。

1.3 觀察指標

1.3.1 Ⅳ度中性粒細胞缺乏及延遲化療評估標準? 分別在化療第5天、第8天、第11天采空腹靜脈血查血常規，觀察中性粒細胞的變化，當中性粒細胞絕對計數<0.5×109/L時確定為Ⅳ度中性粒細胞缺乏，下次化療前中性粒細胞絕對計數<3.0×109/L需延遲化療。

1.3.2 不良反應發生情況? 化療后觀察不良反應發生情況，包括乏力、發熱及骨骼肌肉疼痛等。

1.4統計學方法

使用SPSS20.0 for windows統計學軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料使用均數±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后Ⅳ度中性粒細胞缺乏及延遲化療發生率比較

觀察組患者治療后Ⅳ度中性粒細胞缺乏及延遲化療的發生率均少于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療后不良反應發生情況比較

觀察組患者治療后骨骼肌疼痛、發熱、乏力等不良反應的發生率低于對照組，兩組不良反應數據比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3討論

隨著乳腺癌診治水平的提高，其死亡率有所下降，這主要歸功于乳腺癌綜合治療的發展[11，12]。尤其是上世紀70年代Bonadonna對乳腺癌術后環磷酸胺、氨甲蝶吟、5-氟尿嘧啶（CMF）等輔助化療進行臨床研究，對患者進行近30年的隨訪，結果顯示可以明顯改善患者無病生存和總生存，由此臨床研究確立乳腺癌術后輔助化療在乳腺癌治療中的地位。在乳腺癌的治療過程中，無論患者處于疾病的早期，還是處于晚期復發轉移階段，化療均占據著重要地位。對處于乳腺癌早期的患者使用化療可以明顯減少復發轉移的風險，對處于乳腺癌晚期的患者使用化療可以緩解病情進展，延長生存時間，提高生活質量，所以其在乳腺癌治療中的基石地位不可動搖。而乳腺癌術后采用輔助化療的目的是殺滅亞臨床微轉移灶，降低術后復發及遠處轉移的風險，隨著蒽環類、紫杉類藥物的相繼出現，又大大提高了術后輔助化療的效果[13，14]。但是，蒽環類、紫杉類藥物聯合應用的化療方案屬于高強度方案，極易引起Ⅳ度中性粒細胞減少，輕者使患者無法按期、足量完成療程，影響輔助化療效果，重者可誘發粒細胞缺乏性發熱，甚至出現難以控制的致死性感染，有研究顯示采用標準劑量的蒽環類、紫杉類化療后中性粒細胞減少性發熱的發生率達33%[15]。因此，乳腺癌患者在術后輔助化療期間，大部分需要粒細胞集落刺激因子進行一級預防或二級預防，才能在保障化療強度的前提下，按期完成預定的化療療程[16]。

rhG-CSF是防治腫瘤放化療所致中性粒細胞減少癥的有效藥物，是化療規范實施的重要保障之一[17]，但是常規rhG-CSF半衰期短，僅為3～4 h，需要每日給藥[18]。中國醫學科學院北京協和醫學院數據顯示，對于強度并不很高的化療方案，預防性使用rhG-CSF 的平均時間為9.57 d，應用更高強度的化療方案時，使用rhG-CSF的中位時間為10～11 d，不僅患者的依從率較低，醫護人員的工作量增加，并且藥物費用也較高[19]。有研究表明，長效制劑PEG-rhG-CSF的藥物耐受性更好，單次給藥后緩解中性粒細胞抑制的效果比多次給予常規rhG-CSF的效果更強，療效維持的時間也更長。據此認為，預防性應用PEG-rhG-CSF比預防性和延遲性應用rhG-CSF效能更優[20]。本研究結果也提示，在乳腺癌術后高強度的輔助化療領域，每化療周期1劑PEG-rhG-CSF預防性應用比連續7 d預防性應用rhG-CSF效能更優。這是由于長效制劑相對于常規rhG-CSF半衰期更長，不易被酶水解和腎臟清除，因此能動員出更多的造血干細胞和分化細胞。本組資料還顯示，乳腺癌患者術后輔助化療期間，單次注射長效制劑PEG-rhG-CSF預防化療所致中性粒細胞減少癥的副反應比連續7 d注射rhG-CSF的副反應要少，與對照組患者相比，觀察組出現骨骼肌肉疼痛、發熱及乏力的幾率明顯較少。這是由于注射長效制劑1個周期僅需1次，因此骨骼肌疼痛更少，而持續的骨骼肌肉疼痛是乳腺癌患者輔助化療期間不愿意接受連續多日注射rhG-CSF的主要原因，長效制劑PEG-rhG-CSF的出現，為乳癌患者提供了一個新的選擇，使其有可能在更少的痛楚下按期、足量地完成輔助化療療程。同時由于長效制劑的平穩釋放，患者發熱、乏力等情況出現的也較少。

總之，PEG-rhG-CSF能夠明顯降低乳腺癌輔助化療患者中性粒細胞減少及延遲化療的發生，且用藥更為方便易行，副反應小，患者的依從性更好。

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