環孢素A移植腎毒性損害的病理特點及其臨床應用探討

桑義民　王淑秋

【摘要】 目的：探討環孢素A（CsA）移植腎毒性損害的病理特點及其臨床應用效果。方法：選取2017年3月-2018年3月本院收治的腎移植患者70例。根據腎損傷情況將其分為研究組（n=40，發生腎毒性損害）和對照組（n=30，未發生腎毒性損害）。兩組患者在腎移植后均服用環孢素膠囊，分析研究組CsA移植腎毒性損害的病理特點，比較兩組總膽汁酸（TBA）、血清總膽紅素（STB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）異常情況，研究組不同CsA血藥濃度與肝功能指標情況。結果：研究組中急性腎毒性損害38例（其中合并急性排斥6例，合并腎小管壞死11例），急性患者的病理表現主要為腎小管毒性損害，嗜銀染色腎小管基底膜未發現明顯增厚現象，一小部分上皮細胞內發生了鈣化沉著與包涵體樣物，腎近曲小管上皮細胞有大小不一的空泡樣變;慢性腎毒性損傷2例，主要的病理表現為近腎小球細小動脈表現為黏液與玻璃樣病變，腎間質表現為病灶狀纖維化、嗜銀染色、纖維化區域沒有明顯的細胞浸潤、基底膜增厚、沒有腎小管上皮發生萎縮。研究組TBA、STB、ALT異常率均高于對照組（P<0.05）。CsA血藥濃度>600 ng/mL的TBA、STB、ALT水平及肝損傷發生率均高于其他血液濃度（P<0.05）。結論：患者進行腎移植后給予CsA的過程中，要對患者的血藥濃度進行密切的監測，同時要根據患者的肝功能情況，對CsA的使用劑量進行調整，以預防或減輕患者腎毒性損害的發生。

【關鍵詞】 環孢素A; 移植腎毒性損害; 病理特點; 肝功能; 血藥濃度

The Pathologic Features and Clinical Application of Cyclosporine A in Toxic Damage of Transplanted Kidney/SANG Yimin，WANG Shuqiu.//Medical Innovation of China，2019，16（20）：0-074

【Abstract】 Objective：To investigate the pathological features and clinical application of cyclosporine A（CsA）in toxic damage of transplanted kidney.Method：A total of 70 patients with renal transplantation admitted to our hospital from March 2017 to March 2018 were selected.According to the condition of kidney injury，they were divided into study group（n=40，with nephrotoxic damage）and control group（n=30，without nephrotoxic damage）.Cyclosporine Capsules were taken after kidney transplantation in both groups.The pathological characteristics of renal toxicity damage after CsA transplantation was analyzed in study group.the abnormalities of total bile acid（TBA），serum total bilirubin（STB）and alanine aminotransferase（ALT）between two groups were compared，the levels of liver function indices in different serum CsA concentrations in study group were compared.Result：There were 38 cases of acute nephrotoxic damage in study group（included 6 cases of complicated with acute rejection and 11 cases of complicated with tubular necrosis），the pathological manifestation of acute patients was mainly renal tubule toxicity damage，no significant thickening was found in the basilar membrane of silver-stained renal tubule，calcification and inclusion bodies occurred in a small number of epithelial cells，and renal proximal tubule epithelial cells，there were different sizes of vacuoidal changes;chronic nephrotoxic injury occurred in 2 cases，the main pathological manifestations were mucinous and vitreous lesions in the small near glomerular arterioles，focal fibrosis in the renal interstitium，argyrophilic staining，no obvious cell infiltration in the fibrotic area，basement membrane thickening，and no atrophy of tubular epithelium.The abnormal rates of TBA，STB and ALT in study group were higher than those of control group（P<0.05）.The levels of TBA，STB，ALT and the incidence of liver injury in patients with CsA blood concentration>600 ng/mL

were higher than those of other blood concentrations（P<0.05）.Conclusion：During the course of giving CsA after kidney transplantation，patients blood drug concentration should be closely monitored，at the same time，the dosage of CsA should be adjusted according to patients liver function to prevent or alleviate the occurrence of renal toxicity damage.

【Key words】 Cyclosporine A; Toxic damage of transplanted kidney; Pathological features; Liver function; Blood drug concentration

First-authors address：Department of Pathophysiology，Basic Medical College，Jiamusi University，Jiamusi 157000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.20.018

環孢素A（CsA）屬于臨床上強效免疫抑制劑藥物的一種。當前在臨床上主要應用在心臟、肝臟、腎臟等器官移植與骨髓移植、異體移植中，主要的作用是治療、預防各種免疫排斥反應[1]。對器官移植患者進行CsA治療，可以有效提高器官的存活率，顯著改善各種器官移植患者的預后，但是患者在進行器官移植后的初期需要服用劑量較大，用藥時間較長，很多患者甚至需要終身服用，個體之間存在較大的差異性，特別是對肝腎等重要器官存在各種不良反應，已經在臨床上引起了高度的重視[2]。由于CsA所引發的不良反應主要有肺部感染、神經系統損害、高血壓、肝腎功能損害等[3]。腎移植是臨床上開展最為廣闊的移植，腎移植術后為患者應用CsA所產生的毒性作用主要靶器官為肝臟，臨床研究發現，CsA所導致的肝毒性發生率在20%～40%[4]。本院在CsA移植腎毒性損害的病理特點及其臨床應用研究中，發現在患者腎移植后給予CsA的期間，要對患者的血藥濃度以及肝功能進行密切的監測，要根據實際監測結果對用藥劑量進行調整，以便降低腎毒性損害的發生率，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2018年3月本院收治的腎移植患者70例。納入標準：均在本院進行腎移植的患者;腎移植術后1～3個月;無感染發生的患者。排除標準：近期服用過影響CsA濃度的藥物;精神失常的患者;存在血液疾病的患者。根據腎損傷情況將其分為研究組（n=40，發生腎毒性損害）和對照組（n=30，未發生腎毒性損害）。患者均知曉同意此次研究，本研究得到了醫院倫理委員會處批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者在腎移植后服用環孢素膠囊（生產廠家：山東新時代公司，批準文號：國藥準字H20067992），2次/d，4 mg/（kg·次），用藥1周后對患者的血藥濃度進行檢測[5-6]。

1.2.2 檢測方法 （1）血液中CsA的濃度檢測：采集清晨空腹外周靜脈血1 mL，應用單克隆抗體熒光偏振免疫分析法對血液中CsA的濃度進行檢測，在代養血液樣品中吸取樣品150 μL放置到離心管中，后加入溶解劑（50 μL），不斷震蕩搖勻，后加入

300 μL蛋白沉淀劑，渦旋混合（5 min），再將其放入到離心機中離心分取上清液（250 μL），后將其放置到樣品池中應用全自動免疫分析儀（TDX）對血液中CsA的濃度進行檢測[7-10]。線性范圍0～1 500 ng/mL，

日間變異<6%[11]。CsA移植腎毒性損害判斷標準：進行腎移植術前總膽汁酸（TBA）、血清總膽紅素（STB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）在正常范圍內[7]，術后患者服用CsA后，排除各項其他原因所導致的腎毒性損害外，患者的TBA水平持續升高，且濃度>10 μmol/L;STB水平持續升高，且濃度>21 μmol/L;ALT水平持續升高，且濃度>50 U/L[8];

血丙肝、乙肝特異性IgM抗體呈陽性，CsA劑量減少或經過保肝利膽治療后各項肝功能指標逐漸恢復正常，但是同時需要根據其他臨床指征進行確定[9]。（2）TBA、STB、ALT檢測：應用雙波長比色法與雙試劑酶速率法對ALT進行檢測，全自動分析儀（型號CX9）與試劑盒均為Beckman公司，血校準品及軟件系統（貝克曼系統、SYNCHON CX9 PRO檢測系統），應用廠家所提供的K值，測定波長為340 nm/380 nm[12];應用雙試劑雙波長對STB、TBA水平進行檢測，使用膽紅素氧化酶法，波長為

600 nm/450 nm[13]。TBA正常值<10 μmol/L、STB正常值3.4～17.0 μmol/L、ALT正常值0～40 U/L[14]。

1.3 觀察指標 （1）分析研究組CsA移植腎毒性損害的病理特點;（2）比較兩組TBA、STB、ALT異常情況;（3）分析研究組中不同CsA血藥濃度的肝功能指標及肝功能損傷情況，其中肝損傷判斷標準為經臨床肝組織學、影像學檢查、血液生化檢查確診為肝損傷或者是肝病。

1.4 統計學處理 使用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男20例，女10例，年齡25～63歲，平均（42.2±2.2）歲;體重33～52 kg，平均（42.4±2.3）kg;研究組男24例，女16例，年齡26～65歲，平均（43.3±2.7）歲;體重34～53 kg，平均（42.6±2.1）kg。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 研究組CsA移植腎毒性損害的病理特點分

析 研究組中急性腎毒性損害38例（其中合并急性排斥6例，合并腎小管壞死11例），急性患者的病理表現主要為腎小管毒性損害，嗜銀染色腎小管基底膜未發現明顯增厚現象，一小部分上皮細胞內發生了鈣化沉著與包涵體樣物，腎近曲小管上皮細胞有大小不一的空泡樣變;慢性腎毒性損傷2例，主要的病理表現為近腎小球細小動脈表現為黏液與玻璃樣病變，腎間質表現為病灶狀纖維化、嗜銀染色、纖維化區域沒有明顯的細胞浸潤、基底膜增厚、沒有腎小管上皮發生萎縮。

2.3 兩組TBA、STB、ALT異常情況比較 研究組TBA、STB、ALT異常率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.4 研究組不同CsA血藥濃度的肝功能指標比

較 CsA血藥濃度>600 ng/mL的TBA、STB、ALT水平及肝損傷發生率均高于其他血液濃度，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

隨著臨床各種器官移植手術的發展，CsA等強效免疫抑制劑藥物在臨床上也應用越來越廣泛，CsA是臨床上常用的器官移植藥物，在術后給予患者該藥物可以有效降低免疫排斥反應的發生[15]。但是該藥物也會引發肝功能損傷、腎毒性損害等不良反應。

CsA所引發的肝損害癥狀主要為血清轉氨酶持續升高、高膽紅素血癥、低蛋白血癥等，有時還會伴有乳酸脫氫酶（LD）、堿性磷酸酶（Are）持續升高。對腎移植患者進行CsA治療，可以有效降低免疫排斥反應的發生，但是在移植術后的1年中均可能會發生腎毒性損害，肝功能損害一般發生在移植后的3個月內，且發生率高達40%～60%[15]。這是由于在腎移植后患者需要服用較高劑量的CsA，這樣可以有效降低急性免疫排斥反應的發生。隨著腎移植時間的不斷增長，半年后患者肝中毒發生率可達10%～20%[16]。這是由于隨著機體的存活時間的增長，宿主會對移植腎的免疫功能增強，隨之需要的CsA的含量也會減少，肝中毒、肝損傷的發生率也會隨之下降。因此研究所納入的患者為腎移植術后1～3個月。

CsA對肝臟造成的損傷程度與血藥濃度存在緊密的聯系，CsA濃度越高，對肝臟造成的損傷也越大，一般肝腎損傷多發于CsA血藥濃度在200～400 ng/mL[17]。CsA的藥物動力學、生物利用程度、吸收情況與個體有很大的關系，CsA血藥濃度越高越容易引發肝腎損傷，損傷也越嚴重，CsA血藥濃度過低，也會導致急、慢性排異反應的發生，最終會導致腎移植失敗，并且，CsA在腎移植后的不同階段會由于患者的身體情況發生不同程度的免疫排斥反應，在患者服用CsA的過程中，要對血藥濃度進行密切的監測，這樣可隨時根據監測情況對藥物劑量進行調整[18]。本研究結果顯示，CsA血藥濃度>600 ng/mL的TBA、STB、ALT水平及肝損傷發生率均高于其他血液濃度（P<0.05），這就說明，對血藥濃度進行監測隨時對藥物劑量進行調整非常重要。

CsA是當前進行器官移植后主要的免疫抑制劑藥物，但是該藥物的副作用主要為腎毒性損傷。CsA導致的腎毒性損傷主要分為慢性與急性。急性腎毒性損傷所發生的機制主要與CsA使腎血管持續收縮有關[19]。由于入球小動脈的收縮加大了去神經移植腎的血管阻力，最終導致了腎小管血流量下降，腎小管灌注降低。病理表現主要為部分上皮細胞有鈣沉著、上皮細胞出現大小相似的空泡變性、腎小管周圍纖維化、局灶性腎小管塌陷、變性等。CsA對腎臟血栓素A2、前列腺素的平衡進行破壞，尤其會增加血栓素A2的分泌與合成，最終會導致腎血管持續收縮，使患者發生腎毒性損害[20]。本研究結果顯示，研究組中急性腎毒性損害38例（其中合并急性排斥6例，合并腎小管壞死11例），急性患者的病理表現主要為腎小管毒性損害，嗜銀染色腎小管基底膜未發現明顯增厚現象，一小部分上皮細胞內發生了鈣化沉著與包涵體樣物，腎近曲小管上皮細胞有大小不一的空泡樣變;慢性腎毒性損傷2例，主要的病理表現為近腎小球細小動脈表現為黏液與玻璃樣病變，腎間質表現為病灶狀纖維化、嗜銀染色、纖維化區域沒有明顯的細胞浸潤、基底膜增厚、沒有腎小管上皮發生萎縮。這說明通過病理表現可以對CsA引發的腎毒性損傷進行判斷。

綜上所述，患者進行腎移植后給予CsA的過程中，要對患者的血藥濃度進行密切的監測，同時要根據患者的肝功能情況，對CsA的使用劑量進行調整，以預防或減輕患者腎毒性損害的發生。

參考文獻

[1]蔣喜平.敘事護理對醫院獲得性急性腎損傷患者負性情緒和生活質量的影響[J].中國醫學創新，2018，15（23）：74-78.

[2]李瑞蓮，陳文倩，張丹，等.154例腎病綜合征患者環孢素A血藥濃度監測及其對療效、安全性的影響分析[J].中國藥房，2018，29（20）：2827-2831.

[3]杜鵬，張蓬杰，段斌，等.他克莫司切換為環孢素A對移植后糖尿病的療效[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2017，26（6）：517-521，534.

[4] González-Guerrero C，Cannata-Ortiz P，Guerri C，et al.

TLR4-mediated inflammation is a key pathogenic event leading to kidney damage and fibrosis in cyclosporine nephrotoxicity[J].Arch Toxicol，2017，91（4）：1925-1939.

[5]王耀晨，朱立勤，孔德新，等.他克莫司誘發移植后新發糖尿病高于環孢素A的機制研究進展[J].中國醫院藥學雜志，2018，38（5）：565-569.

[6]李超，李航，文煜冰，等.33例青少年特發性膜性腎病的臨床病理分析[J].中國醫學科學院學報，2017，39（4）：544-551.

[7]劉瑤，景霞，孫芳，等.難治性腎病綜合征患兒環孢素A血藥濃度監測回顧性分析[J].中國新藥雜志，2017，26（9）：1093-1096.

[8] Fujinaga S，Urushihara Y.Impact of interrupted cyclosporine treatment on the development of chronic nephrotoxicity in children with steroid-dependent nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2017，32（8）：1469-1470.

[9]黃軍祥，胡詠梅，石海，等.環孢素A對人胃癌BGC823細胞增殖與凋亡的影響[J].安徽醫科大學學報，2017，52（11）：1605-1610.

[10]鄧新，馬杰，趙靜芳，等.環磷酰胺聯合環孢素A對難治性狼瘡腎炎患者核細胞分泌細胞因子的改變分析[J].中國地方病防治雜志，2017，32（1）：105-106.

[11]黃緯凌，楊簡，楊俊.環孢素A介導多機制預防心肌缺血再灌注損傷研究新進展[J].重慶醫學，2017，46（14）：1994-1996.

[12] Martens G R，Reyes L M，Butler J R，et al.Humoral Reactivity of Renal Transplant-Waitlisted Patients to Cells From GGTA1/CMAH/B4GalNT2，and SLA Class Ⅰ Knockout Pigs[J].Transplantation，2017，101（4）：e86-e92.

[13] Suzuki H，王盈.用于肺部給藥的環孢素A自膠束化固體分散體的研制[J].中國醫藥工業雜志，2017，48（1）：77.

[14]尚慶麗，王鑫，馬紅蕾，等.環孢素A滴眼液聯合氯替潑諾滴眼液治療春季角結膜炎的療效[J].中國新藥雜志，2017，26（24）：2960-2963.

[15]楊婧，張小東，楊輝，等.腎移植術后應用雷帕霉素轉換方案的臨床觀察[J].中國醫院藥學雜志，2018，38（6）：650-653.

[16] Xu Q，Qiu X，Jiao Z，et al.NFATC1 genotypes affect acute rejection and long-term graft function in cyclosporine-treated renal transplant recipients[J].Pharmacogenomics，2017，18（4）：381-392.

[17]高豆青，張奕琳，單巖，等.腎移植前后患者疾病不確定感的比較[J].廣東醫學，2017，38（4）：604-607.

[18]孫勝紅，劉安諾，李倫蘭，等.親體供腎移植受者感恩相關因素研究[J].中華護理雜志，2018，53（7）：822-827.

[19]王振璞，蔣欣，苗書齋，等.甲潑尼龍與醋酸潑尼松治療腎移植術后肺部感染[J].實用醫學雜志，2017，33（1）：22-26.

[20] Hamasaki Y，Komaki F，Ishikura K，et al.Nephrotoxicity in children with frequently relapsing nephrotic syndrome receiving long-term cyclosporine treatment[J].Pediatr Nephrol，2017，32（8）：1383-1390.