針刺治療血管性癡呆系統評價與Meta 分析

李桐,黃琪,梁鳳霞

(湖北中醫藥大學,武漢 430060)

血管性癡呆(vascular dementia, VD)是指由缺血性卒中、出血性卒中而造成記憶、認知和行為等腦區低灌注的腦血管疾病所致的一種獲得性智能損害綜合征,是一種慢性的進行性疾病,其臨床表現除神經系統定位損害的癥狀和體征外,尚有系列異常的神經心理癥狀和精神行為,已經成為繼阿爾茨海默病后的第二大癡呆疾病。近年來隨著人口的老齡化,VD 發病漸有上升趨勢,這不僅嚴重影響患者的生存質量,也給患者家庭、社會及國家增添了沉重的負擔[1]。

為了考察針刺療法對比藥物是否對血管性癡呆具有更為可靠的療效,本研究運用循證醫學的原理和方法,對近年來在國內發表的有關針刺治療血管性癡呆的文獻進行了Meta 分析,評價針刺療法在治療血管性癡呆的療效,在高質量臨床證據基礎上,綜合 Meta 分析的療效評價的定性信息與層次分析法的結局概率的定量信息,從有效率、日常生活活動量表(ADL)、簡易精神狀態檢查表(MMSE)、長谷川癡呆量表(HDS)評分幾方面進行分析,以期獲得針刺干預VD 的最優干預方式,為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①所有納入研究是隨機對照試驗,無論是否設有盲法;②VD 的診斷標準采用以下診斷標準均可,美國精神病統計和診斷手冊第4 版(DSM-IV)、美國加州AD診斷和治療中心(ADDTC)標準、WHO 疾病分類第10 修訂版(ICD-10)以及 NINDS-AIREN;③要有明確的結局測量指標,結局測量指標包括治療有效率、治療前后的ADL、MMSE、HDS 等評分;④符合隨機對照試驗基本要求,文中要出現“隨機”一詞,有平行對照的組別。

1.2 排除標準

①納入的文獻使用的隨機方法不正確;②納入的文獻數據殘缺、信息不全;③為了更加明確針刺治療對患者的療效,避免是藥物對患者起作用,如果對照組中的干預措施也使用針刺,則排除;④如果試驗組干預措施使用藥物治療,則排除。其中③④是為了驗證單純針刺治療VD 的療效性。

1.3 信息來源及檢索策略

1.3.1 信息來源

計算機檢索Cochrane Library(CENTRAL)、Pubmed、Embase、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻(CBM)、中國維普(VIP)和中國萬方等中英文數據庫,檢索時間從建庫至2018 年4 月,納入數據庫中所有比較針刺療法治療VD 的隨機對照試驗。語種限制為中、英文,試驗類型僅限于人類臨床試驗。

1.3.2 中文檢索策略

①針;②針刺;③電針;④血管性癡呆;⑤多發梗塞性癡呆;⑥癡呆;⑦(①OR②OR③)AND(④OR⑤OR⑥)即為檢索結果。

1.3.3 英文檢索策略

①acupuncture;②pharmacopuncture;③vascular dementia;④VD;⑤VaD;⑥(①OR②)AND(③OR④OR⑤)即為檢索結果。

1.4 研究選擇及資料提取

由兩名協助者獨立根據納入與排除標準篩選文獻,排除各種明顯不相關的文獻并交叉核對結果,如果有遇分歧,則由第三名研究人員介入參與討論決定,納入研究的方法學質量按 Cochrane 風險評估量表進行評價,隨后提取資料項目包括患者基本信息、樣本量、干預和對照措施的方法、結局指標、回訪、不良事件等。

1.5 分析方法

統計軟件用 Cochrane 協作網提供的 RevMan5.2版軟件。若分析指標是二分類變量,選擇相對危險度(RR值)為合并統計量,若分析指標是數值變量,則選擇均數差(MD或WMD),或標準化均數差(SMD)分析變量,均可以 95%可信區間(CI)表示。首先采用卡方檢驗對納入研究結果進行異質性檢驗。檢驗對納入研究進行異質性檢驗,若I2＜50%且P＞0.1,則各研究間不存在異質性,采用固定效應模型進行統計分析;若 50%≤I2≤75%同時P＜0.1,則采用隨機效應模型進行統計分析;若I2＞75%且P＜0.1,則說明各研究間存在明顯異質性,不能進行合并分析,僅對其進行描述性分析[2]。

1.6 其他分析

對有效率、MMSE、HDS 異質性均進行相關文獻的敏感性分析,并相應對有效率、MMSE、HDS 進行亞組分析。搜索指南得知,胞二磷膽堿、都可喜、喜得鎮、舒腦寧屬于腦代謝激活劑;尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑,故亞組分為兩大類進行分析。

2 結果

2.1 研究選擇

初步檢出3348 篇文獻,經過剔重及閱讀文題、摘要、全文,最終納入 17 個隨機對照試驗,其中英文文獻1 篇[3],具體流程見圖1。在這17 篇文獻中,無相同的作者,且數據無相似之處,故不存在抽樣偏倚。最后納入研究的文獻共17 篇。在隨機化方法上,有6 篇[3-8]交代為按隨機數字表法,占總比例的35%,4 篇[8-11]交代為按 HDS 評分將在同一等級內得分相同或加減 1～3分的方法隨機分配,占總比例的24%;2 篇[12-13]交代為按中心區組隨機化方法分配,占總比例的 12%;其他未交代具體方法,占總比例的29%。應用分配隱匿的共有2篇[12-13],占總體比例 12%,有 7 篇[4,6-7,12-15]出現脫落、失訪,并進行了相關描述,占總體比例 41%,脫落人數 65例,占總體人數為4.8%,其中1 例因過敏后手臂出現紅疹停止試驗,其余未訴特殊安全不良事件。

圖1 針刺治療血管性癡呆文獻檢索流程圖

2.2 研究一般情況

共納17 篇文獻,均為隨機對照試驗。納入文獻基本信息結果見表1。

2.3 研究偏倚

按照Cochrane Handbook 5.0 推薦的偏倚風險評估工具對納入研究進行方法學質量評價。具體偏倚風險評估如圖2 所示。結果提示大多數納入試驗質量不高,17 個研究中只有5 個研究偏倚度低、質量較高,12個研究隨機序列產生方法方面存在選擇性偏倚低風險。7 個研究詳述脫落、失訪,考慮偏倚存在低風險。所有研究未使用盲法,存在實施偏倚、測量偏倚高風險。

圖2 針刺治療血管性癡呆風險偏倚評估圖

2.4 研究結果

11 篇[3-8,10,12,14-16]納入有具體數據的文獻均以日常生活活動量表(ADL)評分為療效判定指標,應用 Meta分析比較針刺組與藥物組 ADL 評分,采用隨機效應模型[異質性檢驗示P＜0.00001,I2=96%,合并治療效應為-1.12(-6.91,4.67)]不具有統計學意義,納入的 11個獨立研究間存在統計學異質,不主張合并,僅進行描述性分析。此外,有效率、MMSE、HDS 分析如下。

2.4.1 有效率分析

將這10 篇[3,6-7,9-11,16-19]文獻都采用計數資料分析的文獻進行合并Meta 分析,得到控制、顯效、有效與及改善合并成一項處理,采用固定效應模型進行Meta 分析,結果示異質性檢驗P=0.05,I2=47%,合并治療效應為1.28(1.14,1.44),具有統計學意義。由圖3 可見,針刺療法對治療VD 的效果優于藥物療法。另外,針刺對比鈣離子拮抗劑進行了亞組分析,異質性檢驗分別是P=0.32,I2=15%,合并治療效應分別為 1.23(1.10,1.37),具有統計學意義,可見在有效率方面,針刺療法效果優于鈣離子拮抗劑。針刺對比腦代謝激活劑進行亞組分析,異質性檢驗分別示P=0.004,I2=77%,合并治療效應分別為 1.46(1.04,2.06),提示異質性過大,僅進行描述性分析,根據森林圖,剔除李思康2012 后,示異質性檢驗分別是P=0.31,I2=15%,合并治療效應分別為 1.60(1.24,2.06),說明異質性來源多與此篇文獻有關,重新審查原文,考慮與患者輕重、治療療程相關。

表1 納入文獻基本信息表

2.4.2 HDS 的比較分析

9 篇[4-6,8,10-11,15-17]納入有具體數據的文獻均以 HDS為療效判定指標,對其進行Meta 分析,結果見圖4,采用隨機效應模型(異質性檢驗示P=0.06,I2=47%),這 9項試驗治療末期HDS 值與基線值差值的合并治療效應為 2.89(1.89,3.89),有統計學意義,表示針刺組較藥物組在提高HDS 評分的能力強。另外,針刺對比鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑進行亞組分析,異質性檢驗分別是P=0.19,I2=33%,P=0.15,I2=46%,療效指標分別為2.43(1.47,3.38)、4.69(2.36,7.02),均具有統計學意義,可見在提高HDS 評分方面,針刺療法效果優于鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑。就納入文獻森林圖提示,胡晶晶2009 所示差異較大,考慮存在風險影響療效判定,故嘗試剔除 9 項研究中權重較大的 1 項(胡晶晶2009),將剩余的合并研究分析,如圖5 所示,采用隨機效應模型(異質性檢驗示P=0.17,I2=32%),這8 項試驗治療末期 HDS 值與基線值差值的合并治療效應為3.13(2.23,4.03),與總體合并效應量相比是有所變化,但未具有統計學意義,說明總體分析結果穩定,剔除的研究對同質性有所影響,但不影響有效率的分析結論,但重新閱讀文獻后,發現產生異質性的原因可能與胡晶晶2009 這篇研究的患者病情輕重相關。

2.4.3 MMSE 評分改變的比較分析

9 篇[4-7,13-15,17-18]納入有具體數據的隨機對照試驗均以MMSE評分為療效判定指標,共包括747例患者,應用Meta 分析比較治療末期針刺組與藥物組的MMSE 評分,結果見圖6。采用隨機效應模型,異質性檢驗示P=0.02,I2=57%,這9 項試驗治療末期MMSE 值與基線值差值的合并治療效應為 1.49(0.91,2.07),兩組差異具有統計學意義,結論表明,在改善 VD 患者 MMSE 評分方面,針刺療法較藥物療法更顯著。另外,針刺對比鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑進行亞組分析,異質性檢驗分別示P=0.09,I2=50%,P=0.12,I2=49%,療效指標分別為 1.70(1.05,2.35)、1.24(0.20,2.28),均具有統計學意義,結論是在提高MMSE 評分方面,針刺療法效均優于鈣離子拮抗劑和腦代謝激活劑。

就納入文獻森林圖提示,安鵬2014 所示差異較大,考慮存在風險影響療效判定,故嘗試剔除 9 項研究中權重較大的1 項(安鵬2014),將剩余的合并研究分析,如圖7 所示,采用隨機效應模型(異質性檢驗示P=0.27,I2=20%),這8 項試驗治療末期MMSE 值與基線值差值的合并治療效應為 1.74(1.30,2.17),與總體合并效應量相比是有所變化,但仍具有統計學意義,說明總體分析結果穩定,剔除的研究對同質性有所影響,但不影響MMSE 評分的分析結論,但也說明安鵬2014 數據與其他文獻存在較大差異性,重新閱讀文獻后,發現產生異質性的原因可能與患者病情輕重、病程長短、針刺穴方相關。

圖3 針刺組與藥物組之間有效率的Meta 分析森林圖

圖4 針刺組與藥物組之間HDS 評分的Meta 分析森林圖

圖5 針刺組與藥物組之間HDS 評分的Meta 分析森林圖(剔除胡晶晶2009 后)

圖6 針刺組與藥物組之間MMSE 評分的Meta 分析森林圖

圖7 針刺組與藥物組之間MMSE 評分的Meta 分析森林圖(剔除安鵬2014 后)

2.4.4 發表偏倚分析

以針刺組與藥物組的臨床療效對比做倒漏斗圖式分析,顯示其趨勢不對稱,未呈倒漏斗形,但基準線左側分布數量為 4,右側分布數量為 5,可以認為存在發表性偏倚的可能性較大,產生偏倚的原因考慮與樣本量大小、隨機分配、分配隱藏、盲法實施關系較大。詳見圖8。

圖8 針刺組與藥物組之間有效率的Meta 分析漏斗圖

3 討論

共納入17個隨機對照試驗結果表明,在VD的治療研究中,針刺對比藥物治療在有效率方面有更好的療效;對于改善MMSE評分及提高HDS評分,針刺治療較藥物治療具有更佳的療效,且明顯優于鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑;對于改善患者ADL 評分與藥物組對比，治療效果差異不明顯。中醫學的內在原則是辨證論治與整體觀念,要想針刺療法取得較好的療效就需遵守這一原則,而這恰恰又與臨床隨機對照試驗要求治療方案有所矛盾,針對本研究所使用評價方法的適用性尚存在一些爭論。由于隨機對照試驗自身存在的不足及中醫藥的特殊性,對針灸乃至中醫藥研究進行系統評價時,尋求新的方法學突破顯得尤為迫切。

納入的 17 篇文獻有部分沒有進行隨機方案的分配隱藏和盲法,并且試驗納入患者排除標準各有差異,同時這些試驗所用的取穴方法及處方、治療療程長短、治療時間周期、針刺處方、測量指標等因素都不盡相同,這些會引起研究方法的異質性。療效分析仍需進行大樣本、多中心、高標準的臨床隨機對照試驗以補充說明。就現行的評價標準而言,納入研究的方法學質量普遍較低,主要體現在隨機序列產生的方式不明確、未進行隱蔽分組、未使用盲法,在分配、實施、測量、統計、報告等諸多環節存在產生偏倚的可能。由于各組納入的研究數量較少,且文獻質量較低,使得本研究證據的強度降低,從而降低了結論的可靠性。另外,指南指示VD 治療的一線用藥為膽堿酯酶抑制劑,如多奈哌齊、卡巴拉汀等藥物,在納入的文獻對照組中并未體現,所以在一方面也影響了相應的療效指標。因此,應努力尋求大樣本臨床隨機對照研究和聯合多個RCT 的系統評價,另外應在納入文獻之前結合指南,充分理解指南,以求分析得當。在今后的針灸臨床試驗中,設計大樣本多中心并嚴格執行隨機分配、隱蔽分組和盲法評價的隨機對照試驗才是未來的發展方向。