來普立寧鉀(Leteprinim potassium)的合成

袁 琳，關 悅

(吉林省藥物研究院 藥物合成室，吉林 長春 130061)

來普立寧鉀( Leteprinim potassium,AIT0082,AIT-082,Neotrofin,Neotrophin)，化學名為4-[3-(1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸鉀鹽，是美國Spectrum pharmaceyticals公司研發的促神經生長因子生長劑[1]，可用于治療輕、中度阿爾茲海默病、帕金森病和亞急性脊髓聯合變性等神經疾病，現已完成Ⅲ期臨床研究[2-3]。

來普立寧鉀的合成路線主要如下：(1)腺嘌呤由丙烯酸乙酯進行烷基化后經重氮化、酯基水解、用三氟乙酸對硝基苯酯活化，與對氨基苯甲酸乙酯進行親核取代，最后水解成鹽得最終產品。此法路線長、成本較高，總收率僅6.6%[1]。其中4-[3-(1,6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸乙酯的合成是關鍵，起著決定性的作用，而且是此反應的重要中間體。本文省去兩部反應，直接用乙腈、氯化亞砜實現一步反應，且反應時間短，收率高，雜質少，利于后處理。合成路線如圖1所示。

圖1 Leteprinim的合成方法

1 3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙酸乙酯(2)

腺嘌呤10 g，加入乙醇360 mL，金屬鈉75 mg，待金屬鈉完全反應，加入丙烯酸甲酯22 g，加熱回流24 h，反應完畢，冷卻至室溫，析出晶體，過濾，干燥，乙醇重結晶，得化合物(2)12.6 g ，產率76.97%，Mp 168.5～169.6℃。1H NMR (CDCl3)：δ 8.36 (1 H,s,H-2)，7.90 (1 H,s,H-8)，5.51 (1 H,s,6-NH2)，4.50 (2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，4.13 (2 H,q,J 7.2,-OEt)，2.93 (2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，1.22 (3 H,t,J 7.2,-OEt)；HRMS (ESI) Calcd for C10H13N5NaO2[M+Na]+：258.0962。Found 258.0953；Anal. Cald for C10H13N5O2：C：51.06，H：5.57，N：29.77。Found C：51.15，H：5.59，N：29.73；UV：max 259.90 nm,209.7 nm (sh) (MeOH)。

2 3-(1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酸乙酯(3)

化合物(2)15.2 g用350 mL冰乙酸溶解，滴加22.3 g NaNO2飽和水溶液，室溫攪拌24 h，反應完畢，減壓除去溶劑，剩余物用二氯甲烷和水萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干，用甲醇重結晶，得化合物(4)14.6 g，產率94%。Mp 210～211℃。1H NMR (CDCl3)：δ 7.99(1 H,s,H-8)，7.88(1 H,s,H-2)，4.49(2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，4.15(2 H,q,J 7.2,-OEt)，2.91(2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，1.23(3 H,t,J 7.2,-CH2CH3)；HRMS (ESI) Calcd for C10H12N4NaO3[M+Na]+：259.0802。Found 259.0797；Anal. Cald for C10H12N4O3：C：50.85，H：5.12，N：23.7。Found C：50.94，H：5.13，N：23.76。

3 3-(1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酸(4)

化合物(3)20 g加入150 mL水中，加入10.46 g氫氧化鉀溶液，室溫攪拌3.5 h，用濃鹽酸調節pH值至1.0，溶液析出白色沉淀，冷卻放置過夜，抽濾，分別用水、甲醇、乙醚洗滌，干燥，得化合物(4)17.4 g，產率：84.5%，Mp 271.9～274.7℃。1H NMR (DMSO-d6)：δ 12.26(1 H,s,H-1)，8.04(2 H,s,H-2 and H-8)，4.33(2 H,t,J 6.8,-NCH2CH2CO-)，2.81(2 H,t,J 6.8,-NCH2CH2CO-)；Anal. Cald for C8H8N4O3：C：45.37，H：4.00，N：26.46。Found C：45.41，H：4.02，N：26.39。Ms m/z 208 [M+] UV: max 250.60 nm，208.30 nm (sh) (MeOH) max 255.10 nm，227.90 nm，226.40 nm，224.2 nm，222.6 nm，220.3 nm，207.8 nm (sh) (NaOH)。

4 4-[[3-(1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸乙酯(5)

化合物(4)(2.68 g，12.85 mmol)加入150 mL乙腈，再依次加入4-氨基苯甲酸乙酯(4.67 g，28.27 mmol)，氯化亞砜(6 mL，82.24 mmol)。室溫下攪拌16 h。反應完畢，把混合溶液放入冰水浴中，加入氫氧化鈉溶液，調pH值為10，此時溶液出現白色沉淀，抽濾，干燥，得白色固體3.5 g(9.85 mmol，產率77%)。

1H NMR(DMSO-d6): 12.27(1 H，s，H-1)，10.34(1 H，s,-CONH-)，8.03(2H，s，H-2 and H-8)，7.90(2 H，d，J9.2，Ar)，7.68(2 H，d，J9.2，Ar)，4.45(2 H，t，J6.8，-NCH2CH2CO-)，4.28(2 H，q，J7.0，-OEt)，2.99(2H，t，J6.8，-NCH2CH2CO-)，1.31(3 H，t，J7.2，-OEt)；HRMS(ESI) Calcd for C17H17N15NaO4[M+Na]+：378.1173。Found 378.1171；Mp 273.1～276.0℃。

5 4-[[3-(1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙烷基]氨基]苯甲酸(6)

化合物(5)(60.4 g，0.17 mol)懸浮于水(1 L)中，室溫攪拌下1 h滴加氫氧化鈉(180 g)的水中(600 mL)溶液，滴畢室溫反應2 h，體系變為澄清溶液。加濃鹽酸調至pH值為1，有大量沉淀生成。過濾，濾餅水洗、干燥，得白色固體55 g，產率90%。Mp 320～321℃。1H NMR (D2O): δ 8.11 (1 H,s,H-2)，8.03 (1 H,s,H-8),7.76(2 H,d,J 8.8,Ar)，7.26(2 H,d,J 8.8,Ar)，4.60(2 H,t,J 6.4,-NCH2CH2CO-)，2.95(2 H,t,J6.4,-NCH2CH2CO-)；HRMS (ESI) Calcd for C15H13N5NaO4[M+Na]+：350.0860。Found 350.0857。

6 4-[[3-(1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]苯甲酸鹽(1)

化合物(6)(50 g，0.15 mol)加至氫氧化鉀(20 g)水(1 L)溶液中，攪拌2 h，倒入乙醇(3 L)中過夜。抽濾，濾餅干燥得白色固體(1)57 g，產率90.7%。1H NMR (D2O): δ 8.04,8.03 (each 1H,s,H2 or H8 hypoxanthine),7.76 (2H,d,H2+H6 of -C6H4,J 8.8),7.25 (2 H,d,H3+H5 of -C6H4,J 8.8),4.57 (2H,t,-NCH2CH2CO-,J 6.4),2.94 (2 H,t,-NCH2CH2CO-,J2376 HETEROCYCLES,Vol. 87,No. 11,20136.4); 13C NMR (100 MHz,D2O): 174.9,171.5,167.0,152.9,149.5,140.4,139.0,132.8,129.8,123.1,120.6,40.2,36.8; HRMS (ESI) Calcd for C15H12KN5NaO4[M+Na]+: 388.0419。Found 388.0419. Mp > 300 ℃。