小腸細菌過度生長與腸易激綜合征

陳堅 邱志兵 張會祿 湯子慧 楊冬琴

摘 要 本文概要介紹小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）和低度炎癥在腸易激綜合征患者中的發生率、SIBO的致病作用、利福昔明治療伴有SIBO的腸易激綜合征患者的療效以及對利福昔明治療失敗的患者的補救治療方法。

關鍵詞 腸易激綜合征 小腸細菌過度生長 乳果糖呼氣試驗 低度炎癥 利福昔明

中圖分類號：R574.4； R363.21 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）15-0007-04

Small intestinal bacteria overgrowth and irritable bowel syndrome

CHEN Jian*， QIU Zhibing， ZHANG Huilu， TANG Zihui， YANG Dongqin（Department of Digestive Disease， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China） ABSTRACT The incidence and pathogenesis of small intestinal bacterial overgrowth （SIBO） and low-grade inflammatory response in irritable bowel syndrome （IBS） patients are introduced. The effects of rifaximin on IBS patients with SIBO and the remedial treatment for rifaximin-resistant IBS patients are also discussed.

KEy WORDS irritable bowel syndrome； small intestinal bacterial overgrowth； lactulose breath test； low-grade inflammation； rifaximin

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一種常見的功能性胃腸病，臨床上主要表現為腹痛、腹脹以及腹瀉或便秘等，全球人口的患病率為3% ～ 25%[1]，亞洲地區人口的患病率為4% ～ 10%[2]。目前，有關IBS的發病機制尚未完全明確，但普遍認為與腸道等高敏感、腸道運動功能障礙、腦-腸軸功能失調以及遺傳、環境和心理因素等有密切的關聯[1， 3]。近年來，隨著對腸道菌群研究的深入，越來越多的證據表明，IBS可能與腸道菌群失衡及由此導致的腸黏膜屏障功能障礙和低度炎癥也存在著密切的關聯[4-5]。

1 IBS患者小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）的發生率

SIBO是指遠端腸道內的細菌因各種原因遷移、移位進入小腸，可引起營養吸收不良、腹瀉、腹脹和小腸動力異常等癥狀。研究顯示，IBS患者的SIBO發生率較高，而根除SIBO可部分緩解IBS癥狀，表明IBS和SIBO間有一定的關聯[6]。通常，以小腸液細菌培養的菌落計數>1×105 CFU/ml作為SIBO的診斷標準[7]，但這是一種侵入性的診斷方法。近年來，無創、簡便、安全的乳果糖呼氣試驗（lactulose breath test， LBT）被越來越廣泛地用于SIBO診斷[8]。不同研究報告的IBS患者的SIBO發生率為4% ～ 85%，數據差異偏大可能與采用了不同的試驗底物（葡萄糖、乳果糖、甘露糖等）和不同的標志物（氫、甲烷、硫化氫等）有關[8-11]。Gasbarrini等[12]的研究顯示，IBS患者的葡萄糖呼氣試驗（檢測氫）陽性率為31%（20/65例），而健康對照者的此試驗陽性率為4%（4/102例）。Shah等[13]的研究發現，IBS患者的LBT（檢測氫）陽性率為84%，而健康對照者的此試驗陽性率為20%。筆者團隊的研究也發現，有60% IBS患者的LBT（檢測氫或甲烷）結果為陽性，提示存在SIBO[14]。一項研究顯示，以小腸液細菌培養結果為金標準，采用LBT（檢測氫）診斷SIBO的敏感度為71.4%，特異度為88.2%，準確度為80.6%[15]。作為非侵入性的SIBO診斷方法，呼氣試驗具有簡便、準確、無創、無放射性的特點，易被患者接受。

腸道菌群可酵解食物中的碳水化合物而產生氫和甲烷，這些氣體代謝物可部分彌散入血，隨血循環進入肺泡，再隨呼氣排至體外。當存在SIBO時，小腸內的細菌也會酵解底物而產生氫，導致代謝物氫的產量增加[16]。代謝物甲烷由大腸中高度厭氧的產甲烷菌產生，產量受人種、腸道菌群、食物及其腸道通過時間等的影響。一般將呼氣中的甲烷豐度超過大氣中甲烷豐度50%以上的個體稱為甲烷“排泄”者。腸道中部分產甲烷菌能利用氫作為底物來合成甲烷，故對檢測氫的LBT結果為陰性者再進行檢測甲烷的LBT可提高SIBO的檢出率[11]。筆者團隊對IBS患者的研究顯示，單純檢測氫和甲烷的LBT陽性率分別為44%和22%，兩者相結合的SIBO檢出率則增至60%[14]。Erdogan等[9]對68例IBS患者的研究亦發現，檢測氫的LBT陽性率為47.1%，檢測甲烷的LBT陽性率為10.3%。

“羅馬Ⅲ”標準將IBS分為3種亞型，即腹瀉為主的IBS、便秘為主的IBS和腹瀉、便秘交替的IBS。有研究發現，不同亞型的IBS患者的SIBO發生率間也存在差異，其中腹瀉為主的IBS患者的SIBO發生率高于便秘為主的IBS患者[10]。筆者團隊的研究顯示，便秘為主IBS患者的檢測甲烷的LBT陽性率明顯高于腹瀉為主的IBS患者（分別為42.9%和10.7%），腹瀉為主IBS患者的檢測氫的LBT陽性率明顯高于便秘為主的IBS患者（分別為60.7%和14.3%），提示不同的腸道菌群代謝產物可能與IBS的亞型相關[14]。便秘為主的IBS患者的腸道甲烷豐度較高，此會降低患者餐后的血清5-羥色胺水平，從而減慢腸道運動，導致便秘[17]。Kunkel等[11]的薈萃分析發現，檢測甲烷的LBT結果為陽性與功能性便秘和便秘為主的IBS顯著相關，且此相關性在成年IBS患者中依然存在。

2 呼氣中一氧化氮豐度（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）可作為IBS患者存在低度炎癥的標志物

內源性一氧化氮是由可誘導的一氧化氮合酶產生的氣體分子，具有調節機體炎癥和免疫功能的作用[18-20]。呼氣中一氧化氮是指由口或鼻呼出的內源性一氧化氮，是一種非常敏感的氣道炎癥分子標志物。FeNO檢測技術非常成熟，且效度和信度均很好[21]。目前，FeNO檢測已廣泛用于氣道高反應性和哮喘患者管理，根據FeNO可很好地預測哮喘患者對吸入糖皮質激素治療的應答[22]。IBS患者腸道菌群的組成和代謝產物的改變與腸黏膜免疫反應和炎癥反應被激活有關。研究發現，IBS動物模型和患者腸道內通常存在慢性低度黏膜炎癥，而即使是最低程度且局限于腸黏膜的炎癥也會擾亂胃腸運動，激活內臟感覺系統，參與IBS、尤其是感染后IBS的發生[5， 23]。

筆者團隊的研究顯示，IBS患者的FeNO檢測陽性率達70%，其中伴有SIBO的IBS患者的FeNO檢測陽性率顯著高于不伴SIBO患者（分別為90%和40%），提示伴有SIBO的IBS患者存在低度炎癥[14]。若利福昔明治療SIBO成功，則IBS患者的FeNO顯著下降，癥狀嚴重度積分顯著下降，生活質量顯著提高。因此，FeNO檢測可作為監測IBS患者治療及轉歸的有效方法。

SIBO導致的內毒素（如脂多糖等）釋放可能引起腸道炎癥，釋放炎癥介質、包括一氧化氮。Jayasooriya等[24]的研究發現，在BV2小膠質細胞中，革蘭陰性菌產生的脂多糖可誘導一氧化氮和前列腺素E2等促炎介質的產生，其機制與可誘導的一氧化氮合酶和環氧化酶-2的基因表達上調有關。

3 利福昔明治療伴有SIBO的IBS的療效

2009年起美國胃腸病學學會就推薦使用利福昔明治療非便秘為主的IBS，臨床研究也證實了利福昔明對非便秘為主的IBS的療效[25]。利福昔明治療非便秘為主的IBS有效的確切機制目前仍未完全明確，但多數研究者認為與其能夠改善腸道菌群組成、減少腸道細菌的酵解以及酵解所產生的氫和甲烷等有關。

Meyrat等[26]的研究顯示，對150例IBS患者進行LBT（檢測氫），陽性率為70.7%；對106例LBT結果為陽性的患者給予利福昔明（4次/d、200 mg/次）治療14 d，84%患者的LBT結果轉為陰性，他們的腹痛、腹脹和腹瀉癥狀在3個月的隨訪期內都獲得了改善。Pimentel[23]的系統分析共納入1 258例非便秘為主的IBS患者，發現使用利福昔明（3次/d、550 mg/次）治療14 d能有效改善患者的腹痛、腹脹和水樣便癥狀。劉作靜等[27]使用利福昔明（2次/d、400 mg/次）治療84例腹瀉為主的IBS患者共4周，并比較了治療前、后患者臨床癥狀和LBT結果的變化情況。結果發現，利福昔明治療可顯著改善伴有SIBO的患者的整體臨床癥狀、降低呼氣中氫和甲烷的豐度，但對不伴有SIBO的患者，利福昔明治療僅能改善腹瀉癥狀，提示這兩組患者的腸道菌群組成可能存在差異。Pimentel[28]系統分析了利福昔明治療IBS和SIBO的療效，發現在治療后持續10周的隨訪期內，33% ～ 92%的IBS患者的全身癥狀獲得了改善，而SIBO患者中有84%的LBT結果轉為陰性，且利福昔明治療的不良事件也較甲硝唑或左氧氟沙星治療少。另一項大樣本量的多元薈萃分析結果顯示，利福昔明治療所有亞型IBS患者的總體療效都優于安慰劑，但其對患者腹脹、惡心、嘔吐和頭痛癥狀的改善作用與安慰劑相比沒有統計學意義[29]。但Chedid等[30]的研究顯示，即使使用大劑量、長療程的利福昔明（3次/d、400 mg/次共4周）治療IBS患者的SIBO，LBT結果轉為陰性的患者比例也僅為34%。筆者認為，有必要對所有IBS患者都進行SIBO篩查，為臨床使用利福昔明精準治療IBS提供依據。同時，也有必要采用FeNO檢測來確定利福昔明治療IBS的療程。FeNO檢測結果轉為陰性可能是IBS治療的一個理想終點。

4 對利福昔明治療失敗的伴有SIBO的IBS患者的補救治療方法

Chedid等[30]對10例利福昔明治療失敗的SIBO患者進行補救治療（克林霉素3次/d、300 mg/次，甲硝唑3次/d、250 mg/次和新霉素3次/d、500 mg/次）共4周，結果發現成功率為60%。Low等[19]的研究顯示，對LBT（檢測甲烷）結果為陽性的IBS患者，使用利福昔明3次/d、400 mg/次治療10 d的臨床有效率和LBT結果轉為陰性的患者比例分別為56%和33%，聯用利福昔明3次/d、400 mg/次和新霉素2次/d、500 mg/次治療10 d的臨床有效率和LBT結果轉為陰性的患者比例分別提高至85%和87%，提示聯用利福昔明和其他腸道不吸收的抗生素（如新霉素、甲硝唑等）治療可進一步提高SIBO的根除率。

5 結語

鑒于SIBO和低度炎癥在IBS患者中的高發生率以及SIBO的致病作用，有必要對所有IBS患者都進行SIBO的篩查。聯合應用檢測氫和甲烷的LBT是目前檢測SIBO的首選方法。利福昔明治療伴有SIBO的IBS患者的療效確切。對利福昔明治療失敗的伴有SIBO的IBS患者，聯用其他口服抗生素治療是有效的補救治療方法。

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