疏肝利膽湯對(duì)急性膽囊炎患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)及全身炎癥反應(yīng)的影響

陳平安 董立朋 黎璐璐

(安康市中醫(yī)醫(yī)院肝膽外科，陜西 安康 725000)

膽囊管阻塞、細(xì)菌感染是急性膽囊炎(AC)發(fā)病的主要誘因。右上腹部疼痛是AC患者主要臨床癥狀，且伴有嘔吐惡心。腹腔鏡下膽囊切除因具有創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單、術(shù)中出血量少、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)前治療AC的主要方案，可快速切除病灶[1]。但手術(shù)操作僅可切除膽囊，對(duì)入侵膽囊的病原菌無清除作用；且手術(shù)操作屬于外源性刺激行為，會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)[2]。疏肝利膽湯是具有清熱涼血、散結(jié)止痛、疏肝利膽功效的中藥古方。以往有報(bào)道[3]顯示，其在各類膽囊膽管類疾病治療中具有顯著效果。筆者采用疏肝利膽湯對(duì)AC腹腔鏡術(shù)后患者進(jìn)行干預(yù)治療，觀察治療后機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)變化，探究其作用機(jī)理。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年12月至2018年12月在安康市中醫(yī)醫(yī)院肝膽外科接受腹腔鏡下膽囊切除手術(shù)治療的肝膽濕熱型結(jié)石性AC患者68例作為觀察對(duì)象。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：右上腹部持續(xù)疼痛伴陣發(fā)性加劇，隨深呼吸加重，且疼痛可放射至肩背部位；持續(xù)體溫>37.4 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)>10×109；血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高；B超和CT檢查均顯示膽囊明顯增大，膽囊壁厚度增厚(>3.5 mm)，內(nèi)部現(xiàn)強(qiáng)光團(tuán)且伴有聲影，部分膽囊周圍可見積液形成。肝膽濕熱型AC的中醫(yī)診斷[5]：主癥，右脅肋部位出現(xiàn)絞痛、脹痛或鈍痛；次癥，嘔吐惡心、發(fā)熱、口干，或便秘、黃疸，舌苔黃膩、舌質(zhì)發(fā)紅，脈象弦滑。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合AC中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合腹腔鏡手術(shù)指征；無藥物過敏史；凝血功能正常；清楚了解本實(shí)驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容，簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在腹部手術(shù)史；近三個(gè)月內(nèi)服用過中藥湯劑；合并嚴(yán)重肝腎疾病；孕期或哺乳期婦女；精神異常，依從性差。依照完全隨機(jī)抽樣方式對(duì)入選者分組(各34例)。對(duì)照組年齡22～68歲，平均(52.39±6.46)歲；發(fā)病至入院時(shí)間10～72 h，平均(45.15±5.33) h。觀察組年齡26～65歲，平均(52.42±6.39)歲；發(fā)病至入院時(shí)間9～70 h，平均(45.07±5.35) h。兩組年齡和發(fā)病至入院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組：?jiǎn)渭兘邮芨骨荤R下膽囊切術(shù)治療。取仰臥位，全身麻醉，常規(guī)鋪設(shè)消毒巾，臍孔下10 mm處作為手術(shù)切口，建立氣腹，壓力維持8～13 mmHg，置入腹腔鏡探查膽囊顏色是否改變，是否存在穿孔、粘連病變。分別在右腋前線肋下和劍突下3 cm處做5 mm和10 mm的切口，置入套管和器械。腹腔鏡下顯露膽囊三角，解剖分離出膽囊動(dòng)脈和膽囊管，夾閉膽囊管，順逆結(jié)合方式切除膽囊，可吸收線縫合。無菌生理鹽水沖洗腹腔，放置引流管。術(shù)后3 d左右拔管。并給予3～5 d 的抗感染、調(diào)節(jié)酸堿和水電解質(zhì)平衡治療。觀察組：腹腔鏡切除術(shù)后第2天開始服用疏肝利膽湯。主方：金錢草、茵陳、麥芽各30 g，白芍20 g，川楝子15 g，柴胡12 g，枳殼、廣木香、延胡索各10 g，大黃和甘草各6 g。加水煎服，每天1劑，分早晚兩次服用。連續(xù)服用10 d。

1.3觀察指標(biāo) 記錄兩組體溫和WBC恢復(fù)正常時(shí)間、首次排氣時(shí)間。測(cè)定兩組治療前后血清應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、活性氧(ROS)、超氧化物歧化酶(SOD)、皮質(zhì)醇(COR)和全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)白細(xì)胞介素-10(IL-10)、CRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-8表達(dá)水平。其中GSH-Px和ROS 測(cè)定采用化學(xué)比色法；SOD采用黃嘌呤氧化酶法； COR、IL-10、CRP、TNF-α、IL-8采用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.4療效評(píng)價(jià) 依據(jù)文獻(xiàn)[6]報(bào)道的肝膽濕熱型結(jié)石性AC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組治療效果進(jìn)行評(píng)估，痊愈：發(fā)熱、嘔吐等癥狀體征完全消退，影像學(xué)復(fù)查膽道通暢，或功能恢復(fù)正常；顯效，發(fā)熱、嘔吐等癥狀明顯改善，血常規(guī)檢查結(jié)果基本正常；有效：發(fā)熱、嘔吐等癥狀及血常規(guī)檢查均有所好轉(zhuǎn)；無效：發(fā)熱、嘔吐等癥狀及血常規(guī)檢查均無好轉(zhuǎn)跡象，甚至膽道功能出現(xiàn)惡化。總有效率=痊愈+顯效+有效。

2 結(jié) 果

2.1術(shù)后兩組臨床癥狀消退和排氣時(shí)間比較 組間比較，觀察組術(shù)后體溫和WBC恢復(fù)正常時(shí)間及首次排氣所用時(shí)間均短于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 術(shù)后兩組臨床癥狀消退和排氣時(shí)間比較

2.2兩組療效比較 經(jīng)治療，觀察組痊愈13例(38.24%)、顯效16例(47.06%)、有效4例(11.76%)、無效1例(2.94%)，總有效率97.06%(33/34)；對(duì)照組痊愈10例(29.41%)、顯效12例(35.29%)、有效7例(20.59%)、無效5例(14.71%)，總有效率85.29%(28/34)。兩組臨床療效間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.749，P<0.05)。

2.3兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)水平比較 組內(nèi)比較：治療后對(duì)照組血液中GSH-Px和SOD表達(dá)水平明顯下降，ROS、COR含量明顯升高(P<0.01)，觀察組GSH-Px和SOD表達(dá)水平下降，ROS、COR含量升高(P<0.05)；組間比較：治療后，觀察組血液中GSH-Px和SOD表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，ROS、COR含量明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)水平比較

2.4兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 組內(nèi)比較：治療后對(duì)照組血清IL-10水平升高，CRP、TNF-α、IL-8水平均下降(P<0.05)，觀察組血清IL-10水平明顯升高， CRP、TNF-α、IL-8水平明顯下降(P<0.05)；組間比較：治療后，觀察組血清IL-10水平明顯高于對(duì)照組，CRP、TNF-α、IL-8水平明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

3 討 論

腹腔鏡下膽囊切除術(shù)是時(shí)下AC的主流治療方案。結(jié)石性AC主要發(fā)病機(jī)制為：膽囊結(jié)石阻塞膽囊管，導(dǎo)致膽汁潴留于膽囊內(nèi)，繼而發(fā)生細(xì)菌順逆性感染而引發(fā)。單純手術(shù)治療雖可切除炎癥病灶，但對(duì)于感染性病原菌無完全清除能力，且術(shù)后患者功能及癥狀恢復(fù)仍需較長(zhǎng)時(shí)間，恢復(fù)過程中可能會(huì)出現(xiàn)各類并發(fā)癥等，因此術(shù)后康復(fù)治療仍需進(jìn)一步完善和探索。

中醫(yī)將結(jié)石性AC歸屬為“膽脹”、“腹痛”、“黃疸”等范疇，認(rèn)為該類疾病病灶雖在膽，但與肝臟功能密切相關(guān)，肝膽存在密切的生理關(guān)聯(lián)性，互為表里。肝臟疏泄功能決定膽囊通降功能。瘀、熱、濕蘊(yùn)結(jié)，氣機(jī)郁滯，肝膽功能失調(diào)，情志郁結(jié)，導(dǎo)致膽之通降功能失常，膽汁潴留不暢，日久成石，造成膽囊管堵塞受感染而誘發(fā)AC。故此病治療關(guān)鍵在于祛濕排石，疏肝利膽。本文所用藥方中金錢草清熱利尿，有助于膽囊切除后碎石外排，同時(shí)還具有止痛生肌、消炎解毒之功效；麥芽、枳殼行氣健脾、化積排石，促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)，有助于患者早期進(jìn)食，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收，從而加速術(shù)后康復(fù)；白芍補(bǔ)血斂陰、平肝止痛；川楝子和柴胡疏肝解郁、升陽(yáng)止痛；延胡索活血散瘀、理氣止痛；大黃消積祛濕、涼血祛瘀、清火解毒；甘草調(diào)和諸藥。諸藥共奏疏肝利膽、清熱利尿、消積排石、生肌止痛等藥效。段曉然等[7]報(bào)道顯示，疏肝利膽湯可促進(jìn)肝臟對(duì)脂質(zhì)化合物的代謝，降低高脂血癥大鼠血液黏度，改善大鼠血液流變性。劉惠武等[8]報(bào)道顯示，疏肝利膽湯可通過加速家兔膽汁中膽固醇代謝，減少膽固醇在膽囊組織中的累及，從而抑制膽囊結(jié)石發(fā)生。吳秀霞等[9]研究顯示，疏肝利膽湯對(duì)早中期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者機(jī)體免疫功能具有良好調(diào)節(jié)作用。本資料結(jié)果中，觀察組術(shù)后體溫和WBC恢復(fù)正常時(shí)間及首次排氣所用時(shí)間均短于對(duì)照組，臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。表明術(shù)后服用疏肝利膽湯輔助腹腔鏡下膽囊切除術(shù)治療肝膽濕熱型結(jié)石性AC療效顯著，有助于患者臨床癥狀消退及術(shù)后康復(fù)。此外，觀察組治療后GSH-Px、SOD和IL-10水平明顯高于對(duì)照組，ROS、COR和CRP、TNF-α、IL-8水平明顯低于對(duì)照組，提示疏肝利膽湯可有效抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)水平。

ROS是吞噬細(xì)胞、中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞等產(chǎn)生的應(yīng)激分子。正常生理?xiàng)l件下，體內(nèi)少量的ROS起到信號(hào)傳導(dǎo)、免疫監(jiān)視等作用。當(dāng)機(jī)體受到內(nèi)源性或外源性刺激時(shí)，巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞等被激活，產(chǎn)生大量ROS，抑制機(jī)體免疫功能，同時(shí)可引起機(jī)體生物膜中不飽和脂肪酸的脂質(zhì)過氧化，對(duì)多種臟器組織和細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)加重[10]。因此ROS可作為衡量機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)的重要生物學(xué)指標(biāo)。COR主要是機(jī)體受內(nèi)源性或外源性刺激后由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的激素類應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物。報(bào)道[11]顯示，腹腔鏡手術(shù)可引起明顯的免疫應(yīng)激反應(yīng)，改變患者免疫狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)狀況。過激的氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)可加重術(shù)后疼痛，促進(jìn)機(jī)體促炎因子釋放，影響患者預(yù)后。GSH-Px是重要的過氧化物分解酶，可加速毒性過氧化物還原，從而發(fā)揮對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)作用。SOD作為人體重要的抗氧化酶類，可快速清除體內(nèi)氧自由基，緩解其對(duì)組織細(xì)胞的損傷。機(jī)體受創(chuàng)傷或接受外科手術(shù)治療時(shí)，血清氧自由基含量異常增加， SOD水平會(huì)異常下降，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)性損傷發(fā)生。白細(xì)胞介素依據(jù)其作用機(jī)理不同分為抗炎和促炎兩大類。IL-10主要由Th2細(xì)胞合成的抗炎因子，通過作用于Th1細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，抑制IL-2、TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子產(chǎn)生，同時(shí)可作用于B細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。IL-8是來源較為廣泛的促炎因子，具有強(qiáng)大的趨化作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏度，增強(qiáng)病灶部位炎癥浸潤(rùn)。TNF-α可由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，具有廣泛的生物活性，可作用于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、造血干細(xì)胞，在機(jī)體抗感染及免疫應(yīng)答等調(diào)節(jié)作用中扮演重要角色。CRP為急性期反應(yīng)蛋白類炎癥介質(zhì)，機(jī)體受刺激后24～72h內(nèi)CRP含量迅速增加。大鼠模型實(shí)驗(yàn)[12]發(fā)現(xiàn)，AC模型鼠血清TNF-α、IL-6、IL-8、CRP等炎癥因子表達(dá)水平明顯高于正常大鼠，IL-10明顯低于正常大鼠。

綜上所述，疏肝利膽湯可通過抑制腹腔鏡下膽囊切術(shù)治療的AC患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)水平，這可能是其加速臨床癥狀體征恢復(fù)，提高臨床治療效果的作用機(jī)制。