發現肝細胞癌精準治療潛在新靶點

陳芳 胡喆

近日，生命科學研究領域再傳喜訊！我國科學家通過國際權威期刊《自然》雜志上線發表了關于早期肝細胞癌蛋白質組研究領域取得突破的論文，發現了肝細胞癌精準治療的潛在新靶點。

什么是蛋白質組學？這次發現有何重大科學價值？對于接下來的臨床治療和藥物研發又意味著什么？記者第一時間來到國家蛋白質科學中心·北京，采訪了論文團隊的科學家們。

蛋白質組學破譯生命天書的“解碼神器”

蛋白質是遺傳信息表達的“最后一公里”，蛋白質組是構成生物系統與執行生命過程的功能性實體，是人體表型（生理與病理狀態）的直接物質基礎。

蛋白質組學這一概念提出于1995年，是繼基因組學研究之后生命科學領域又一重要研究方向。

論文通訊作者、軍事科學院副院長賀福初院士告訴記者，蛋白質組研究對象比基因組更加復雜，對實驗設備、技術水平、數據挖掘能力等多方面都有著比基因組學更大的挑戰。

近年來，以色譜和質譜技術為核心的蛋白質組學技術的發展，驅動了蛋白質組學研究在深度和廣度上的快速增長。

論文通訊作者、軍事科學院軍事醫學研究院研究員錢小紅表示，通過前期積累，我國在蛋白質組表達譜分析的技術能力上已達到國際先進水平，在2009年的國際蛋白質組標準物質評估中，蛋白質組學國家重點實驗室的技術能力，位居全球前列。

“蛋白質組學國家重點實驗室團隊，發展了高效的蛋白質組預分級和檢測策略，達到12小時內完成人類8000個基因產物的質譜檢測，為目前世界上速度最快的蛋白質組鑒定方法之一。”錢小紅說。

在上述技術積累基礎上，科技部首次整合973計劃、863計劃、國際合作計劃，歷經數年論證，由軍事科學院軍事醫學研究院蛋白質組學國家重點實驗室牽頭，于2014年正式啟動“中國人類蛋白質組計劃”。

據介紹，2018年項目結題時，已完成構建早期肝細胞癌及癌旁組織、彌漫性胃癌及癌旁組織、腸型胃癌及癌旁、肺腺癌及癌旁、胰腺導管腺癌及癌旁、食道鱗癌及癌旁、結腸腺癌及癌旁、腎透明細胞癌及癌旁等疾病組織的深度覆蓋蛋白質表達譜，數據量達到45.6TB，在高置信度水平上，定量鑒定人類表達蛋白質15553種，并獲得疾病組織信號網絡調控蛋白表達變化規律，實現潛在分子標志物和候選靶標的深入發掘。

發現新靶點“癌中之王”的破解之法

肝癌，常被人稱為“癌中之王”。2018年的全球腫瘤統計數據顯示，肝癌在全球范圍內的發病率高居惡性腫瘤的第五位，致死率居第二位。

“如何準確識別出這群預后較差的早期肝癌患者，并提供有效的靶向治療，是當今世界肝癌早診早治剩下的‘硬骨頭。”論文通訊作者、復旦大學附屬中山醫院院長樊嘉院士說。

此次論文研究，科研人員根據101例早期肝細胞癌及配對癌旁組織樣本的蛋白質組數據，將目前臨床上認為的早期肝細胞癌患者，分成三種蛋白質組亞型，而不同亞型的患者具有不同的預后特征，術后需要對應不同的治療方案。

論文第一作者、軍事科學院軍事醫學研究院研究員姜穎介紹，第一類患者僅需手術，要防止過度治療;第二類患者則需要手術加其他的輔助治療;而第三類患者占比30%，術后發生復發死亡的危險系數最大。

科研人員發現，在第三類患者的蛋白質組數據里，膽固醇代謝通路發生了重編程，其中候選藥靶膽固醇酯化酶的高表達具有最差的預后風險。通過抑制候選藥靶——膽固醇酯化酶SOAT1，能減少細胞質膜上的膽固醇水平，有效抑制腫瘤細胞的增殖和遷移。

開啟制藥性為發展新藥提供重要基礎

肝癌是對各種組織學上不同類型的原發性肝臟腫瘤的統稱，主要包括肝細胞癌、肝內膽管癌、肝母細胞癌等。其中，肝細胞癌約占原發性肝癌的90%左右。

自2007年到2017年，針對肝細胞癌的化療藥物就只有索拉菲尼一種，這對于此類病人來講是極度匱乏的。

近年來有幾類藥物在肝細胞癌臨床三期研究中已取得良好效果。此外，免疫療法中的PD-1抑制劑中也有已進入治療肝細胞癌三期臨床實驗研究的。

樊嘉表示，雖然新型藥物在臨床中的應用為肝細胞癌患者帶來了希望和曙光，但這些藥物均是針對中晚期肝癌病人使用的靶向藥物，有限的藥物種類和療效并不能滿足肝細胞癌患者的臨床需求。

“為了改善肝細胞癌患者的生存情況，進一步擴大受益人群，亟須發展新的肝細胞癌藥物干預靶點，尤其是早期治療策略。”賀福初說。

我國科學家團隊另辟蹊徑，通過“中國人類蛋白質組計劃”，對以肝癌為代表的多種人體腫瘤進行了全面深入的蛋白質組分析，初步創立了中國主導的蛋白質組學驅動的精準醫學。

賀福初表示，相對基因組學驅動的第一代精準醫學而言，蛋白質組學驅動的精準醫學屬于第二代精準醫學，蛋白質組學對早期肝癌治療性靶標的發現與驗證開啟了精準醫學的新階段。

此次，研究人員通過進一步研究發現，SOAT1的一種小分子抑制劑“阿伐麥布”在肝癌患者的人源腫瘤異種移植模型上表現出良好的抗腫瘤效果，表明“阿伐麥布”有望成為治療預后較差肝細胞癌患者的潛在靶向治療藥物。

研究團隊還首次發現膽固醇代謝途徑重編程與肝細胞癌之間的直接聯系，證實膽固醇酯化酶在肝癌發生中的重要意義。

“借助患者群蛋白質組學海量數據，我們發現膽固醇酯化酶可用于早期肝癌的分型、預后及靶向治療，其蛋白質的高表達在頭頸癌、胃癌、前列腺癌、腎癌和甲狀腺癌中均和患者的較差預后正相關，為發展新型抗癌藥物提供了重要基礎。”賀福初說。