小膠質細胞介導的神經炎癥在帕金森病中的研究進展

曲明威

【摘 要】帕金森病（Parkinsons disease，PD）是多發于中老年人的第二大神經退行性疾病。臨床上，該病的特征表現為動作遲緩、靜止性震顫及僵硬，這是由于中腦腹側黑質部分多巴胺能神經元損傷所致，其病因尚未清楚，可能是年齡老化、環境因素、遺傳共同作用的結果。小膠質細胞是中樞神經系統內關鍵的免疫細胞，小膠質細胞激活接到的神經炎癥在PD中起著重要作用。本文就小膠質細胞激活在PD中作用的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】小膠質細胞;神經炎癥;帕金森病

帕金森病（Parkinsons disease，PD）的病理特征是黑質致密部（SN）多巴胺能神經元的缺失，以及路易小體的存在。帕金森病的發病原因尚未完全清楚，但已有多項研究認為免疫炎性機制可能參與了帕金森病神經變性的發病過程【1】。小膠質細胞一方面對損傷作出反應以限制組織損傷，啟動修復過程，并促進神經元存活。另一方面，在對各種神經變性疾病的反應中，小膠質細胞可以增殖，顯示形態變化，改變其基因表達和表面標志物，使之成為慢性激活的特征，而加速疾病進展。

一、小膠質細胞

小膠質細胞作為腦內常駐的免疫細胞，在靜息狀態下，呈現分枝狀，敏感性高，易被激活，其主要功能是維持腦內環境穩定、免疫監視、免疫防御及參與組織修復過程。在成熟的中樞神經系統中，小膠質細胞分布不均勻，中腦黑質中小膠質細胞最密集，這為小膠質細胞的激活在帕金森病發病過程中所起作用奠定了解剖學基礎。通過各種模式識別受體如Toll樣受體（TLR）激活小膠質細胞可導致一系列不同的細胞因子、炎性介質、生長因子和細胞表面分子的合成。外源性因素例如環境中的MPTP、LPS和魚藤酮;內源性因素包括α-突觸核蛋白、MMP-3和Aβ均能激活小膠質細胞。激活后的小膠質細胞形態發生變化，呈阿米巴樣，能到達損傷部位，釋放前列腺素、活性氧族等神經毒性因子和促炎性細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1β，觸發神經元凋亡級聯反應[2]，引起神經元退行性變性。隨著大腦老化，一種漸進的促炎癥狀態也稱為炎癥，表現為增加與年齡相關的疾病的風險，并導致小膠質細胞啟動，這可能增加發展神經退行性疾病的傾向，如PD【3】。

二、帕金森病與免疫

PD是一種以錯誤折疊的α-突觸核蛋白的積累和聚集為特征的疾病。α-syn是PD發病機制中的關鍵蛋白，盡管科學文獻提供了無數的研究結果，但α-syn積累的原因及其在神經退行性變中的因果關系仍然沒有解決。根據對PD患者的尸檢組織學檢查，α-syn的改變和聚集被認為是一種可能由其他條件（如神經炎癥）介導的表觀現象【4】。也有人假設分泌的α-syn能立即激活神經膠質細胞并隨后誘導神經元炎癥反應。小膠質細胞的激活能夠捕獲和降解α-syn【5】，促進一些保護分子的產生，包括腦源性神經營養因子（BDNF），但也可以促進炎癥細胞因子、活性氧和氮，這些物質有助于神經變性疾病的進展。由細胞因子產生的慢性神經炎癥可能并不代表PD的起始事件，但如果持續，這種現象可能通過小膠質細胞和星形膠質細胞的參與導致疾病進展。一些研究證實，與健康對照組相比，PD患者的腦脊液和紋狀體中TGF-β、IL-1β、IL-6、IFN-γ和IL-1的濃度更高【6】。

三、小膠質細胞激活的機制

DA能神經元完整性受到破壞時，神經元本身分泌或表達的興奮性信號增強和抑制性信號減共同促使小膠質細胞的迅速激活。小膠質細胞表達許多模式識別受體（PRRs），檢測病原體相關分子模式（PAMPs）或組織損傷相關分子模式（DAMPs）。小膠質細胞PRRs包括TOLL樣受體（TLRs），如TLR4和TLR1/2，及其共受體，如CD14【7】;NOD樣受體（NLRs），如NLRP3炎癥小體【7】;核酸受體【8】;和c型凝集素受體（CLRs）。危險信號主要表現為錯誤折疊蛋白沉積和細胞外環境中損傷相關分子模式（DAMP）的釋放。α-syn或LPS等被TLPs識別后可激活MyD88依賴或非依賴的信號通路，激活NF-κB使其核易位從而促進促炎介質的表達，或者激活干擾素調節因子促進干擾素的表達。

綜上所述，PD 仍是一種病因不明的退行性疾病，遺傳學、環境、神經炎性反應和免疫因素等多種因素多種機制共同參與了疾病的發生發展。從目前證據支持炎性反應和免疫與神經元變性有關，小膠質細胞激活介導的炎癥過程能引起多巴胺神經元變性進一步表明神經炎癥是中神經元丟失的重要因素。炎癥在神經變性中發揮明顯的不良作用，因此抑制炎癥可能是一個有效的治療的方法。

【參考文獻】

[1]Hunot Stephane，Hirsch E C. Neuroinflammatory processes in Parkinson's disease.[J]. Annals of Neurology，2003，53 Suppl 3.

[2] Tansey MG， Goldberg MS. Neuroin flammation in Parkinson's disease： Its role in neuronal death and implications for therapeutic intervention [J]. Neurobiol Dis， 2010， 37（3）： 510-518.

【3】Perry， V.H.， Holmes， C.， 2014. Microglial priming in neurodegenerative disease. Nat.Rev. Neurol. 10， 217–224.

【4】 Hirsch EC， Hunot S. Neuroinflammation in Parkinsons disease： a target for neuroprotection？ Lancet Neurol. （2009） 8：382–97.

【5】 Lee HJ， Suk JE， Bae EJ， Lee SJ. Clearance and deposition of extracellular alpha-synuclein aggregates in microglia. Biochem Biophys Res Commun. （2008） 372：423–28. doi： 10.1016/j.bbrc.2008.05.045

【6】Blum-Degen D， Müller T， Kuhn W， Gerlach M， Przuntek H， Riederer P.Interleukin-1 beta and interleukin-6 are elevated in the cerebrospinal fluid of Alzheimers and de novo Parkinsons disease patients. Neurosci Lett. （1995） 202：17–20.

【7】Heneka MT， Golenbock DT， Latz E. 2015. Innate immunity in Alzheimers disease. Nat. Immunol. 16：229–36

【8】Wu J， Chen ZJ. 2014. Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids.Annu. Rev. Immunol. 32：461–88