左西孟旦對(duì)急性失代償性心力衰竭患者右心功能的影響研究

汪雁博，郝國貞，姜云發(fā)，傅向華，范衛(wèi)澤，苗青，王慶，李紅曉，谷新順

心力衰竭的發(fā)病率和病死率均較高［1］，盡管近年來其治療方面取得了一定進(jìn)展，但是急性失代償性心力衰竭（ADHF）仍然具有較高的病死率［2］。與左心力衰竭相比，合并右心力衰竭的患者病死率更高，且缺乏較為有效的治療手段［3-4］。目前多種正性肌力藥物應(yīng)用于臨床，但許多藥物因增加心律失常發(fā)生率及病死率而應(yīng)用受限［5］。左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，既往研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦通過鈣增敏作用和開放線粒體三磷腺苷（ATP）敏感性K通道發(fā)揮正性肌力作用［6-8］。目前左西孟旦應(yīng)用于右心力衰竭治療的經(jīng)驗(yàn)和研究相對(duì)較少。本研究旨在探討左西孟旦對(duì)ADHF患者右心功能的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為單中心隨機(jī)對(duì)照研究。選取2017年1月—2018年1月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院就診的ADHF患者91例。入選標(biāo)準(zhǔn)：紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，合并左心收縮功能障礙，超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45%，伴右房室瓣返流。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期和哺乳期患者；對(duì)左西孟旦或其代謝產(chǎn)物過敏者；（2）嚴(yán)重的肝腎功能不全者；（3）收縮壓＜85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（4）有室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)病史者；（5）2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯者；（6）存在肥厚型心肌病或未治療的瓣膜狹窄病變者。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言原則，患者均簽署知情同意書。入選的91例患者中，3例合并腎衰竭，3例拒絕參與試驗(yàn)，6例未測(cè)得右房室瓣返流，最終納入79例患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為左西孟旦組（n=40）和安慰劑組（n=39）。

1.2 治療方法 左西孟旦組患者給予左西孟旦6～12 μg/kg，10 min內(nèi)緩慢靜脈注射，繼而以0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入24 h。安慰劑組患者給予等劑量0.9%氯化鈉溶液靜脈泵入24 h。此外，兩組患者均給予規(guī)范的藥物治療，包括應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、地高辛以及血管擴(kuò)張藥物等。

本研究?jī)r(jià)值：

本研究著重關(guān)注急性失代償性心力衰竭（ADHF）患者治療過程中右心功能變化以及左西孟旦的治療作用，并以超聲心動(dòng)圖作為評(píng)價(jià)方法，其操作技術(shù)簡(jiǎn)便，重復(fù)性好。本研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦在改善ADHF患者右心功能方面能夠使患者獲益，但樣本量較小，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究；同時(shí)在治療期間對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和長(zhǎng)期預(yù)后方面還需增加及改進(jìn)。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)方法

1.3.1 心功能指標(biāo) 兩組患者均于治療前及治療24 h后行超聲心動(dòng)圖檢查，以評(píng)價(jià)心功能情況。超聲心動(dòng)圖由專人在不了解患者分組和試驗(yàn)狀態(tài)的情況下盲法進(jìn)行。測(cè)量其左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、LVEF、左房室瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣确逯担‥）、左房室瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值（e'）和右心室面積變化分?jǐn)?shù)（FAC）［9］；右房室瓣環(huán)收縮期位移（TASPE）反映收縮期右心室長(zhǎng)軸的縮短情況，在竇性心律下應(yīng)用M型超聲和二維超聲測(cè)量5個(gè)心動(dòng)周期后取平均值［6］。在心尖四腔心切面，將取樣容積5 mm的脈沖多普勒探頭置于右房室瓣環(huán)的右房室瓣前葉附著點(diǎn)，測(cè)量收縮峰值（S'），連續(xù)測(cè)量3個(gè)心臟周期取平均值。

1.3.2 肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP） 采用彩色多普勒血流成像技術(shù)測(cè)量并計(jì)算SPAP。測(cè)量方法：采用彩色多普勒血流成像技術(shù)對(duì)右房室瓣返流進(jìn)行定位后，用連續(xù)多普勒測(cè)量右房室瓣返流的峰值流速，用修正的伯努利方程［10］計(jì)算右心室與右心房之間的壓力梯度。根據(jù)下腔靜脈的直徑及其吸氣變化率，通過增加右心房的平均壓來估計(jì)心房壓力、右心室和右心房的壓力梯度［11］。對(duì)下腔靜脈吸氣塌陷率進(jìn)行仔細(xì)測(cè)量，直徑變化小于50%表明右心房壓力較高。SPAP=右房室瓣返流估測(cè)的右房室間的壓力階差+估測(cè)的右心房壓力（右心房壓力通過下腔靜脈吸氣塌陷率進(jìn)行估測(cè)）。

1.4 觀察指標(biāo) 患者均隨訪1個(gè)月，隨訪方式包括電話隨訪和門診隨訪。

記錄和比較兩組患者的臨床資料〔包括年齡、性別、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)、病因情況、高血壓、糖尿病、NYHA心功能分級(jí)〕、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔血紅蛋白、肌鈣蛋白I、B型利鈉肽、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）〕、臨床用藥情況（阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、螺內(nèi)酯、利尿劑、洋地黃類藥物、硝酸酯類藥物、口服抗凝藥、他汀類藥物使用情況）；比較治療前及治療24 h后心功 能 指 標(biāo)（LVEDD、LVEF、E、e'、E/e'、S'、FAC、TAPSE）、SPAP、收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐。比較兩組患者治療期間24 h尿量、住院期間死亡情況、住院時(shí)間及1個(gè)月再住院情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及臨床用藥情況比較 兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)、病因情況、高血壓合并情況、糖尿病合并情況、NYHA心功能分級(jí)、血紅蛋白、肌鈣蛋白I、B型利鈉肽、總膽固醇、LDL-C、阿司匹林使用率、氯吡格雷或替格瑞洛使用率、β-受體阻滯劑使用率、ACEI/ARB使用率、螺內(nèi)酯使用率、利尿劑使用率、洋地黃類藥物使用率、硝酸酯類藥物使用率、口服抗凝藥使用率、他汀類藥物使用率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

表 1 兩組患者基本臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及臨床用藥情況比較Table 1 Comparison of clinical characteristics，laboratory parameters and medications between the two groups

2.2 兩組患者治療前及治療24 h后心功能指標(biāo)、SPAP比較 兩組患者治療前LVEDD、LVEF、E、e'、E/e'、S'、FAC、TAPSE、SPAP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療24 h后LVEDD、e'比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；左西孟旦組患者治療24 h后LVEF、S'、FAC、TAPSE高于安慰劑組，E、E/e'、SPAP低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療24 h后左西孟旦組患者LVEF、S'、FAC、TAPSE高于同組治療前，E、E/e'、SPAP低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前與治療24 h后安慰劑組患者組內(nèi)LVEDD、LVEF、E、e'、E/e'、S'、FAC、TAPSE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療24 h后安慰劑組患者SPAP低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前及治療24 h后收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較 兩組患者治療前收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療24 h后收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表2 兩組患者治療前及治療24 h后心功能指標(biāo)及SPAP比較（±s）Table 2 Parameters of right ventricular functions，SPAP before and 24 h after treatment in two groups

表2 兩組患者治療前及治療24 h后心功能指標(biāo)及SPAP比較（±s）Table 2 Parameters of right ventricular functions，SPAP before and 24 h after treatment in two groups

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，E=左房室瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣确逯担琫'=左房室瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值，S'=右房室瓣收縮峰值，F(xiàn)AC=右心室面積變化分?jǐn)?shù)，TASPE=右房室瓣瓣環(huán)收縮期位移，SPAP=肺動(dòng)脈收縮壓；與同組治療前比較，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVEF（%） E （cm/s） e'（cm/s）治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后左西孟旦組 40 63.92±5.72 61.85±5.63 32.31±6.21 35.75±8.72a 87.13±10.50 75.83±8.23a 4.08±0.95 4.15±0.92a安慰劑組 39 63.84±6.11 62.64±5.28 33.67±5.95 32.08±5.16 85.88±9.90 86.32±10.18 3.96±0.83 4.04±0.76 t值 -0.060 0.643 0.993 -2.269 -0.622 5.043 -0.597 -0.579 P值 0.952 0.522 0.324 0.026 0.536 ＜0.001 0.552 0.565組別 E/e' TAPSE（mm） SPAP（mm Hg）治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后左西孟旦組 23.26±5.39 19.15±6.21a 9.68±1.03 10.38±1.42a 21.00±3.00 23.00±4.00a 1.36±0.27 1.56±0.36a 60±7 48±6a安慰劑組 23.72±4.96 22.25±7.18 9.33±0.94 9.15±1.31 20.00±2.00 20.00±2.00 1.35±0.33 1.38±0.24 60±10 54±8a t值 0.394 2.054 -1.576 -3.999 -1.739 -4.199 -0.148 -2.608 0.294 3.941 P 值 0.694 0.043 0.119 ＜0.001 0.086 ＜0.001 0.883 0.011 0.770 ＜0.001images/BZ_64_1888_2368_1909_2398.png

表3 兩組患者治療前治療前及治療24 h后收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較（±s）Table 3 Systolic and diastolic blood pressures，heart rate and serum creatinine before and 24 h after treatment in two groups

表3 兩組患者治療前治療前及治療24 h后收縮壓、舒張壓、心率、血肌酐比較（±s）Table 3 Systolic and diastolic blood pressures，heart rate and serum creatinine before and 24 h after treatment in two groups

組別 例數(shù) 收縮壓（mm Hg）血肌酐（μmol/L）治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后 治療前 治療24 h后左西孟旦組 40 121±22 115±23 74±13 68±15 76±21 69±15 104.49±41.06 92.68±28.56安慰劑組 39 117±21 116±13 76±13 70±15 77±23 73±18 105.35±45.78 103.46±35.25 t值 -0.747 0.237 0.515 0.592 0.246 1.074 0.878 1.495 P值 0.457 0.705 0.608 0.481 0.807 0.266 0.930 0.139

2.4 兩組患者治療期間24 h尿量、住院期間死亡情況、住院時(shí)間及1個(gè)月再住院情況比較 左西孟旦組治療期間24 h尿量多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者住院期間病死率、住院時(shí)間、1個(gè)月再住院率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療期間24 h尿量、住院期間死亡情況、住院時(shí)間及1個(gè)月再住院情況比較Table 4 Comparisons of 24-hour urine volume, hospital mortality, hospital stay and one-month readmission between the two groups

3 討論

左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于左心衰竭的治療中［9，12］。左西孟旦直接與肌動(dòng)蛋白上肌鈣蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力［13］。盡管左西孟旦對(duì)左心收縮功能不全的治療作用已經(jīng)得到深入研究和認(rèn)識(shí)［13-14］，但是其對(duì)右心功能的影響研究尚少。左西孟旦是鈣增敏劑，可以增加心肌收縮力而不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和心肌耗氧量［15-16］，從而使得左西孟旦成為治療心力衰竭的優(yōu)選藥物。為此，本研究探討了左西孟旦對(duì)ADHF患者右心功能的影響。

由于右心室的幾何形態(tài)不規(guī)則，與左心室相比，右心功能的測(cè)量不并容易。到目前為止，超聲心動(dòng)圖、磁共振成像和超聲心肌成像均被臨床用于評(píng)價(jià)右心功能。超聲心動(dòng)圖具有重復(fù)性好、操作方便等優(yōu)點(diǎn)，得到了廣泛應(yīng)用。常用于反映右心功能的超聲心動(dòng)圖參數(shù)包括S'、FAC、TAPSE和右心室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）等。本研究以S'、FAC和TASPE為主要參數(shù)，同時(shí)以LVEF、E、E/e'等作為反映左心功能的參數(shù)，對(duì)兩組患者的右心功能進(jìn)行比較。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦可以改善ADHF患者右心功能參數(shù)，如S'、FAC、TAPSE。分析原因?yàn)樽笪髅系┩ㄟ^增加心肌細(xì)胞收縮力和改善左心功能而使右心功能得到改善。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦組患者SPAP低于安慰劑組，表明左西孟旦能降低SPAP，而這一作用可能與其同時(shí)改善左心功能的作用有關(guān)。這也與先前的研究結(jié)果基本一致［6-8］。

正常的右心室為薄壁順應(yīng)性結(jié)構(gòu)，對(duì)壓力過負(fù)荷的反應(yīng)較差。左西孟旦可以開放二磷酸腺苷（ADP）依賴的鉀通道，從而擴(kuò)張全身肺血管［17-18］。通過擴(kuò)張肺血管床的血管和改善左心功能降低肺動(dòng)脈壓，進(jìn)而改善右心功能。LEATHER等［19］研究表明，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦不僅可改善右心室收縮功能，同時(shí)還能降低肺動(dòng)脈壓力，這與YILMAZ等［6］研究結(jié)果相似。CODDENS等［20］研究結(jié)果表明，選擇性松弛肺動(dòng)脈血管平滑肌可能并不是多巴酚丁胺改善右心室功能的最重要機(jī)制。因此，本研究認(rèn)為左西孟旦改善了右心室和血管的偶聯(lián)狀態(tài)，同時(shí)具有擴(kuò)張肺血管和改善右心室收縮功能的雙重獲益。

綜上所述，左西孟旦可以改善ADHF患者右心功能，降低肺動(dòng)脈壓力，且不增加患者住院時(shí)間、再住院次數(shù)及病死率，值得臨床借鑒與應(yīng)用。