腸道菌群與衰老相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

李娜麗，閆俊卿，魏錦，王懷禎

我國(guó)人口老齡化日益嚴(yán)重，《“十三五”國(guó)家老齡事業(yè)發(fā)展和養(yǎng)老體系建設(shè)規(guī)劃》［1］的通知中指出，預(yù)計(jì)到2020年，全國(guó)60歲以上老年人口將增加到2.55億人左右，占總?cè)丝诒戎靥嵘?7.8%左右；獨(dú)居和空巢老年人將增加到1.18億人左右。老齡問(wèn)題將為中國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)新的困難，如何讓老年人健康、有質(zhì)量的生存，是醫(yī)學(xué)面臨的一個(gè)重要議題。

諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主梅契尼科夫指出，人的健康尤其是衰老與腸道菌群有關(guān)［2］。人體腸道內(nèi)棲息著1 000～1 500種細(xì)菌種類(lèi)，而在每個(gè)人體內(nèi)大概有150種，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、病毒及單細(xì)胞的真核生物，總數(shù)接近于1014個(gè)，大部分定植于人體結(jié)腸內(nèi)，是人體最龐大和最重要的微生態(tài)系統(tǒng)［2］。正常情況下成人菌群重量約1 kg，編碼330萬(wàn)個(gè)特異基因，是人類(lèi)基因組編碼總數(shù)的150倍，又被稱(chēng)為人類(lèi)的“第二個(gè)基因組”［3-4］。腸道菌群的組成影響著人體的生理功能（如消化吸收）、藥物療效、疾病發(fā)生及免疫功能。腸道菌群共有3組：（1）腸道共生菌，包括厚壁菌門(mén)、擬桿菌科、真桿菌科、雙歧桿菌、乳酸桿菌等，可促進(jìn)維生素的合成、幫助消化、刺激人體免疫功能、抑制病原微生物，維護(hù)人體健康；（2）包括埃希菌屬、鏈球菌屬、韋榮球菌屬，可促進(jìn)蛋白質(zhì)降解為氨氣（NH3）、硫化氫（H2S）、胺類(lèi)、酚類(lèi)，這些作為毒性產(chǎn)物，可導(dǎo)致老化；（3）引起感染的病原體［4］。在健康成人體內(nèi)的細(xì)菌主要是厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)，占到細(xì)菌總數(shù)的80%～90%，代表性的細(xì)菌包括變形菌屬、梭形桿菌、藍(lán)藻細(xì)菌、放線菌屬、疣微球菌［3］。

本研究?jī)r(jià)值：

（1）本文從老年人群腸道菌群變化的影響因素、變化的特點(diǎn)、與腸道菌群變化相關(guān)的疾病譜及可能的致病機(jī)制幾方面進(jìn)行綜合闡述，為老年慢性病的臨床研究及干預(yù)提供了思路；（2）目前國(guó)內(nèi)關(guān)于腸道菌群與老年慢性病相關(guān)的臨床研究較少，本文系統(tǒng)總結(jié)了衰老相關(guān)疾病與腸道菌群的關(guān)系，旨在為臨床研究做好基礎(chǔ)工作。

1 老年人腸道菌群的變化

1.1 影響老年人腸道菌群變化的因素 成人腸道菌群相對(duì)穩(wěn)定，隨著年齡增長(zhǎng)，腸道菌群發(fā)生變化。腸道菌群發(fā)生變化的原因目前尚未完全明確，考慮與胃腸道的生理變化及飲食方式、免疫功能的持續(xù)下降有關(guān)［3，5-8］。

老年人消化道生理狀態(tài)發(fā)生改變，如牙齒受損、咀嚼功能下降、胃腸動(dòng)力功能障礙、唾液分泌減少、胃酸分泌減少、腸道神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性改變、增齡相關(guān)的胃腸道疾病（如腸道慢傳輸型便秘及憩室病、萎縮性胃炎等）會(huì)影響腸道菌群組成及功能［9-12］，并可能最終增加感染性疾病的易感性。

目前認(rèn)為影響腸道菌群組成的主要因素是飲食和生活方式、居住環(huán)境［3，7-8，11，13-14］。在不同動(dòng)物模型中進(jìn)行飲食熱量限制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種限制熱量的飲食改變了腸道微生物群，顯著增加了益生菌，減少了條件致病菌，也降低了腸道中脂多糖和抗原負(fù)荷，促進(jìn)抗炎作用［15］。且有研究證實(shí)，素食者的腸道菌群不同于以高動(dòng)物蛋白飲食為特點(diǎn)的人群［13］。此外住院老年患者腸外營(yíng)養(yǎng)、腸內(nèi)人工營(yíng)養(yǎng)及住院期間飲食習(xí)慣改變均會(huì)導(dǎo)致腸道菌群變化［11］。MUELLER等［14］比較了在歐洲不同國(guó)家，包括意大利、德國(guó)、瑞典、法國(guó)人群的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)不同年齡組腸道菌群組成不同，而且不同國(guó)家間也存在差異，并得出地理因素也是腸道菌群變化的一個(gè)重要推動(dòng)力。也有研究比較了城市與農(nóng)村人口、居住在社區(qū)及養(yǎng)老院的老年人口腸道菌群，發(fā)現(xiàn)其也有不同［7］。

此外，老年人由于并存疾病的原因及應(yīng)用多種藥物，尤其是應(yīng)用抗生素、非甾體抗炎藥（NSAIDs）等，會(huì)出現(xiàn)厚壁菌門(mén)細(xì)菌數(shù)量下降，而擬桿菌門(mén)細(xì)菌增加的現(xiàn)象，于此同時(shí)，產(chǎn)生丁酸鹽的梭狀芽孢桿菌群ⅩⅣ的細(xì)菌減少，包括瘤胃球菌屬、羅斯菌屬［11］。在老年2型糖尿病人群中，厚壁菌門(mén)的普拉梭菌屬、柔嫩梭菌屬、腸道真桿菌屬較健康老年人少［15］。

1.2 老年人腸道菌群變化的特點(diǎn) 老年人腸道菌群變化主要是腸道菌群多樣性的改變，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門(mén)的梭狀芽孢菌、普拉梭菌及雙歧桿菌、放線菌數(shù)量下降，而變形桿菌，如腸桿菌科數(shù)量的增加；厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比值（F/B）下降，并伴有菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸水平的下降［3，5-8，16-18］；糖酵解細(xì)菌的下降及蛋白分解細(xì)菌的增多［19］。

在機(jī)體老齡化過(guò)程中，腸道菌群變化在不同國(guó)家的研究均有其特殊性［3，5-6，10，20-23］。著名的愛(ài)爾蘭人類(lèi)微生物組計(jì)劃——ELDERMET中對(duì)161位65歲以上老年人與9位年輕人的糞便菌群進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在老年人群中擬桿菌門(mén)占57%，而厚壁菌門(mén)占40%；但在年輕人中厚壁菌門(mén)占51%，擬桿菌門(mén)占41%。老年人抗生素的使用會(huì)使擬桿菌門(mén)增加，而厚壁菌門(mén)、放線菌、變形菌下降［5，10］。在中國(guó)江蘇省進(jìn)行的一項(xiàng)超過(guò)1 000人、年齡分布3～100歲的健康中國(guó)人腸道菌群的橫斷面研究顯示，健康老年人與健康年輕人菌群分布相似，并指出腸道菌群的變化主要發(fā)生在20歲之前［19］。同樣的，比亞吉在2010年發(fā)表的研究中，也指出年輕人群與老年人群的腸道菌群組成基本相似，而且腸道菌群多樣性也無(wú)差異。但在百歲以上老年人群中腸道菌群有明顯的不同，腸道菌群多樣性下降，腸道中致病菌群增加，而厚壁菌門(mén)中產(chǎn)丁酸鹽的梭菌屬ⅩⅣ、梭菌屬Ⅳ水平下降，尤其是普拉梭菌的減少，會(huì)減弱腸道的抗炎作用［20］。而在另一篇對(duì)中國(guó)廣西巴馬長(zhǎng)壽村老年人腸道菌群的研究中，發(fā)現(xiàn)百歲以上的老年人相比85～89歲的老年人，腸道菌群更具有多樣性，厚壁菌門(mén)中產(chǎn)丁酸鹽的梭菌屬ⅩⅣ水平增加，但梭菌屬Ⅳ水平下降，與其他研究一樣擬桿菌水平是增加的［23］。究其原因可能與研究入選的人群年齡范疇及其生活方式和飲食習(xí)慣的差異有關(guān)，也不排除與使用不同的檢測(cè)方法有關(guān)。

根據(jù)目前現(xiàn)有的研究方法，還不能解釋老年人群中腸道菌群是何時(shí)及如何發(fā)生改變。有研究提出，腸道菌群的衰老在人體75～80歲［22］，這是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，與個(gè)體生理衰退有關(guān)，尤其是生活方式、飲食習(xí)慣是腸道菌群改變的重要推動(dòng)力［3］。

2 腸道菌群與衰老相關(guān)疾病的致病機(jī)制

不同個(gè)體間腸道菌群組成變異性較大，但對(duì)個(gè)體而言，腸道菌群是相對(duì)穩(wěn)定的。任何破壞腸道菌群平衡的情況均會(huì)導(dǎo)致疾病，腸道微生物與免疫系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多種老年慢性病有強(qiáng)相關(guān)性［3，7-8，24-27］，詳見(jiàn)表 1。

2.1 腸道菌群代謝產(chǎn)物及其生理作用 腸道菌群代謝產(chǎn)物主要是短鏈脂肪酸（SCFAs），在人體其主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是由不能被消化酶分解的膳食纖維、抗性淀粉、低聚糖等由結(jié)腸細(xì)菌發(fā)酵而來(lái)［28-29］。在腸道中相對(duì)多見(jiàn)的是乙酸，多數(shù)腸道細(xì)菌均可產(chǎn)生［28-29］；丁酸主要是由擬桿菌屬及一些厚壁菌門(mén)細(xì)菌生成，如瘤胃球菌、真桿菌、丁酸弧菌、及普拉梭菌、羅斯菌［29］；其均屬于梭狀芽孢桿菌屬，厚壁菌門(mén)［12，27-30］。

SCFAs具有重要生理功能：其是腸上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源，可調(diào)節(jié)基因表達(dá)、增殖、分化及凋亡；能促進(jìn)腸道黏液的生成，維持腸道黏膜屏障功能；改善腸黏膜血流、調(diào)節(jié)腸道離子吸收、影響腸道自主神經(jīng)、改善腸道蠕動(dòng)、促進(jìn)胃腸肽激素（胰高血糖素樣肽-1、多肽YY）的分泌，并具有抗炎活性［28-29］。

SCFAs通過(guò)3條途徑發(fā)揮作用：其一是可直接被腸上皮細(xì)胞吸收利用或吸收入血與免疫細(xì)胞、腎平滑肌細(xì)胞、腦細(xì)胞及脂肪組織等的G蛋白結(jié)合受體（GPR）結(jié)合，其中主要的受體是GPR41、GPR43、GPR109a，進(jìn)一步激活RAS蛋白、蛋白激酶A（PKA）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號(hào)傳導(dǎo)通路，可調(diào)節(jié)免疫及炎性因子，如SCFAs可抑制白介素（IL）-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB），增加巨噬細(xì)胞中IL-10的生成。SCFAs可增加飽腹感，促進(jìn)脂肪分解與合成。其二是SCFAs可在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為乙酰輔酶A，并進(jìn)入檸檬酸循環(huán)，乙酰輔酶A是能量轉(zhuǎn)換的中間形式，其可使細(xì)胞中三磷酸腺苷（ATP）/二磷酸腺苷（ADP）水平升高，這種變化可進(jìn)一步激活mTOR信號(hào)通路，從而達(dá)到調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞輔助性T細(xì)胞（Th）1、Th17及FoxP3+輔助T細(xì)胞，同時(shí)也促進(jìn)IL-10的生成［28-29］，而不促進(jìn)炎性細(xì)胞的生成。其三是SCFAs有組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑活性。HDAC增加基因及蛋白質(zhì)中組蛋白及其他蛋白組分的乙酰化［29］。在直腸癌、胃癌患者中，其HDAC表達(dá)明顯高于正常人。

表1 腸道菌群與衰老相關(guān)疾病Table 1 Gut microbiota and aging-related diseases

2.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物致病機(jī)制 目前關(guān)于腸道菌群導(dǎo)致老年慢性病的病因研究主要是腸道微生物代謝產(chǎn)物及其導(dǎo)致的體內(nèi)慢性炎性反應(yīng)，而慢性低水平的炎性狀態(tài)是一個(gè)廣泛與年齡相關(guān)疾病的病因［6-8，12，27-29］。

老年人群由于產(chǎn)丁酸鹽的厚壁菌門(mén)細(xì)菌減少，使得SCFAs水平下降，影響腸道黏膜完整性，而產(chǎn)內(nèi)毒素或脂多糖的擬桿菌門(mén)增加，使得內(nèi)毒素吸收增加，內(nèi)毒素血癥會(huì)激活NF-κB，進(jìn)而導(dǎo)致慢性炎癥。特別是在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中，普拉梭菌明顯減少，而侵襲性大腸埃希菌明顯增加［31］。NF-κB是一個(gè)關(guān)鍵性致病因子，其被腸道Toll樣受體（TLR）配體激活，誘導(dǎo)基因突變、抑制細(xì)胞凋亡、刺激血管生成及細(xì)胞增殖介導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)，這是老年人群直腸癌發(fā)病的一個(gè)機(jī)制［10］。代謝性內(nèi)毒素血癥也已被確定是引起胰島素抵抗、2型糖尿病、代謝綜合征的明確原因，而這些疾病在老年人群中非常普遍［12］。

此外內(nèi)毒素吸收入血，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)的同時(shí)，也會(huì)激活大腦小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)炎性反應(yīng)、神經(jīng)元凋亡及β淀粉沉積；同時(shí)也有與變形桿菌門(mén)呈正相關(guān)的IL-6、IL-8參與的炎性反應(yīng)，引發(fā)帕金森病及阿爾茲海默病。低水平的慢性炎性反應(yīng)是神經(jīng)退行性病變及血管疾病的共同特征［30］。

老年人普遍存在肌少癥。在住院的老年患者中肌少癥發(fā)生率可達(dá)35%［32］。腸道菌群對(duì)骨骼肌功能的影響最重要的遞質(zhì)是SCFAs，其主要的作用靶點(diǎn)是骨骼肌線粒體。SCFAs進(jìn)入血液后被骨骼肌細(xì)胞吸收，然后其作為游離脂肪酸受體，調(diào)節(jié)糖的吸收與代謝及改善胰島素敏感性。SCFAs所涉及的線粒體可決定能量產(chǎn)生的效率、氧化還原平衡及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活等，進(jìn)而決定肌肉結(jié)構(gòu)及功能［26］。老年人群SCFAs水平下降，從而影響骨骼肌線粒體產(chǎn)能。此外老年人群中產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌減少，使得組蛋白HDAC活性增加，加速了細(xì)胞凋亡及肌肉蛋白的分解代謝［33］。

綜上所述，腸道菌群是與人體共生的最大的微生物群，其對(duì)人體的影響是目前研究的熱點(diǎn)。圍繞著腸道菌群對(duì)衰老相關(guān)疾病的改善，人們對(duì)飲食、運(yùn)動(dòng)、補(bǔ)充腸道益生菌、益生元的研究越來(lái)越多，越來(lái)越深入透徹。腸道菌群對(duì)人體各種年齡相關(guān)疾病等的影響，目前研究?jī)H是冰山一角，今后的研究與探索仍舊任重道遠(yuǎn)。