枸櫞酸咖啡因治療AOP的療效及對患兒肺功能、智能發育的影響

高佩琦

（鄭州大學附屬洛陽中心醫院兒科，河南 洛陽 471000）

早產兒呼吸系統尚未發育成熟，易發生原發性呼吸暫停，該病發生率及疾病嚴重程度與患兒胎齡、體質量等有關[1]。早產兒呼吸暫停（AOP）的發病機制尚不明確，主要認為與呼吸中樞發育不全、通氣功能障礙及肺牽張反射抑制有關，患兒呼吸暫停時間過長，未采取及時有效措施易造成機體重要臟器缺氧損傷，如腦缺氧造成中樞神經系統損傷甚至猝死[2]。目前治療AO P主要以藥物為主，包括氨茶堿、咖啡因等的甲基黃嘌呤類藥物。研究表明氨茶堿國內應用廣泛，治療效果佳，但安全范圍窄，較易引起多種不良反應[3]。枸櫞酸咖啡因于2011年引入我國，該藥療效及遠期預后研究較少。本研究采用枸櫞酸咖啡因治療我院2015—2018年收治的AOP患兒，觀察療效及對患兒肺功能、智能發育的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月—2018年4月我院收治的AOP患兒90例，按隨機數字表法分為觀察組與對照組，各45例。納入標準：①符合《實用新生兒科學》[4]相關診斷原則，臨床檢查確診為AOP；②胎齡≤34周，體質量＜2 kg；③患兒家屬知情同意本研究。排除標準：①有窒息史或呼吸窘迫患兒；②先天性心臟病及遺傳性疾病患兒；③合并嚴重感染性疾病患兒；④顱內出血或嚴重神經系統紊亂患兒。觀察組男23例，女22例；胎齡28～34周，平均胎齡（31.45±1.43）周；順產32例，剖宮產13例；平均體質量（1.64±0.32）kg。對照組男24例，女21例；胎齡27～33周，平均胎齡（30.94±1.26）周；順產34例，剖宮產11例；平均體質量（1.59±0.36）kg。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0.05），具可比性。

1.2 治療方法

一般治療：兩組患兒安置于暖箱中予以常規處理，心電監護監測一般生命體征，維持內環境穩定。治療期間發生呼吸暫停，立即給予通暢呼吸道、給氧等維持生命，在此基礎上予以藥物治療。觀察組予以枸櫞酸咖啡因（Caffeine Citrate Injection Peyona，注冊證號：H20130109，規格：20 mg）治療，負荷劑量20 mg/kg，此后予以5 mg/kg靜脈注射，qd，若仍不能緩解則追加藥物劑量5 mg/kg并維持。對照組予以氨茶堿（上海信誼金朱藥業有限公司，國藥準字：H20033430，規格：0.25 g）治療，負荷劑量5 mg/kg，12 h后予以2 mg/kg靜脈注射，每12 h一次。治療過程依據患兒體質量變化調整劑量，患兒校正胎齡34周時，至少5天未出現呼吸暫停可停藥。觀察治療過程中不良反應情況，必要時使用輔助機械通氣治療。

1.3 觀察指標

比較兩組患兒治療前后肺功能指標（潮氣量、每分通氣量、達峰時間比、達峰容積比、峰值呼氣流速）；采用嬰幼兒智力發育量表（CDCC）評定患兒智力指數，70～79分為臨界狀態；低于69分為智力異常，評分越高智力越高。

1.4 療效判定標準

顯效：24 h內癥狀控制，停藥后無復發或偶有發作；有效：用藥48 h內癥狀顯著改善，呼吸暫停次數＜3次/天，呼吸節律基本正常；無效：用藥48 h癥狀無明顯改善或加重[5]。

總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；計量資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

觀察組總有效率為86.67%，高于對照組的68.89%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 肺功能

觀察組治療后潮氣量、每分通氣量、達峰時間比、達峰容積比、呼氣峰值流速均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肺功能比較

2.3 智力指數

兩組治療后智力指數較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組智力指數比較

3 討論

AOP是指早產兒呼吸停止＞20 s或不超過15～20 s，并伴有心率減慢、患兒紫紺或皮膚蒼白、肌張力減低等臨床表現，呼吸停止時間過長易引發呼吸衰竭及多個重要臟器出血、缺血、衰竭等，造成患兒腦癱、癲癇、智力障礙等后遺癥甚至威脅患兒生命[6]。經濟有效的治療方案對于提高治療效率、降低患兒呼吸系統及神經系統損害、改善遠期預后、降低家庭及社會負擔至關重要。

AOP治療原則主要是改善通氣、提高呼吸動力，目前治療方法主要有非藥物治療與藥物治療。非藥物治療主要包括改變體位以協調胸腹呼吸運動、恒溫箱控制溫度作用降低溫度過高引起的呼吸節律紊亂、物理刺激觸發呼吸運動等，必要時開放氣道輔助通氣[7]。治療藥物主要是甲基黃嘌呤類腺苷受體拮抗劑，該類藥物易透過血腦屏障，可競爭性抑制腺苷的呼吸中樞抑制作用，刺激呼吸中樞，并提高其對CO2的敏感性，改善患兒通氣功能及呼吸肌收縮力[8]。氨茶堿、枸櫞酸同屬甲基黃嘌呤類，有研究表明氨茶堿血藥濃度為5～13 mg/L可發揮效用，超過13 mg/L即可造成中樞神經及心血管系統毒性作用，發生心動過速、胃腸道不適、癲癇等不良反應，因此應用氨茶堿治療AOP過程中需密切監測血藥濃度，但部分基層醫院缺乏監測藥物濃度能力，從而限制了氨茶堿的臨床應用[9]。咖啡因脂溶性高、半衰期長，藥物濃度發揮作用范圍廣，且治療效果更佳[10]。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，治療后潮氣量、每分通氣量、達峰時間比、達峰容積比、呼氣峰值流速均高于對照組，說明枸櫞酸咖啡因可顯著改善患兒的肺功能，增加通氣量并迅速緩解臨床癥狀，減少呼吸暫停發生次數，效果優于氨茶堿治療。在枸櫞酸咖啡因呼吸對新生大鼠缺血缺氧腦損傷模型作用的研究中顯示，枸櫞酸咖啡因可減輕缺血缺氧后神經細胞凋亡等損傷、促進腦白質髓鞘化發育、拮抗中樞抑制性神經遞質，具明顯腦神經保護作用。本研究結果顯示，兩組治療后智力指數較治療前升高，且觀察組顯著高于對照組，表明枸櫞酸咖啡因可促進患兒腦神經損傷修復，改善智力發育情況，遠期預后優于氨茶堿。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因治療AOP的療效顯著，不僅可減少呼吸暫停的發生，改善患兒肺功能，提高呼吸動力，降低缺血缺氧對患兒重要臟器及顱腦的損傷，還可顯著改善腦損傷引起的智力低下，提高患兒智力指數，遠期預后好。