重型血友病A成人短期足量預防治療的療效

陳斌斌 俞 康

(溫州醫(yī)科大學 溫州 325000)

血友病的特征是功能凝血因子VIII(FVIII)缺乏，導致凝血時間延長，導致關節(jié)、肌肉及深部組織等自發(fā)性出血[1]。血友病A患者采用預防性方案，可降低出血率，從而減少患慢性關節(jié)病的可能性。目前治療嚴重血友病A(FVIII活性<1%)包括按需治療和預防治療[2]。但至今為止臨床上關于成人短期足量預防治療的報道極為罕見，故本研究對登記在冊的30例按需或低劑量治療重型血友病A成人患者，對比短期足量預防治療前后3個月的各項指標變化，前瞻性觀察其出血情況及靶關節(jié)功能情況，詳情報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集我院血友病登記中心2016年7月～2017年7月登記在冊的符合研究要求的重型血友病A成人患者，篩選其中近3個月左右有行出血次數(shù)登記及HJHS評分、超聲評分的30例患者作為研究對象。本研究得到了機構審查委員會根據(jù)“統(tǒng)一良好臨床實踐準則”國際會議的倫理認可，這些準則以“赫爾辛基宣言”[3]中的原則為基礎。30例患者均為男性，年齡18～31歲，中位年齡25.8(19.7～30.1)歲；中位體質(zhì)量57.8(45.2～70.2)kg，中位體質(zhì)量指數(shù)20.2(17.8～24.6)kg/m2。隨訪時間90d。

1.2 試驗方法

隨訪期間所用藥物均為重組FVIII制劑，按需或低劑量為：12.4(10.1～15.9)U/kg，2～3次/周，且每周<30U/kg；短期足量：31.3(29.0～33.4)U/kg，3次/周。第一階段，回顧性分析患者按需或低劑量治療前3個月時的ABR、AJBR、關節(jié)HJHS評分及超聲關節(jié)評分前后對比，其中10例患者為低劑量預防治療時中位劑量為14.8(14.4～15.0)U/kg，20例患者為按需預防治療。第二階段，前瞻性觀察性研究，以短期足量預防治療開始前患者的關節(jié)狀態(tài)作為基線狀態(tài)，觀察患者短期足量治療3個月后的ABR、AJBR和HJHS評分、超聲評分情況。

1.3 觀察指標

(1)出血情況：ABR、AJBR。計算方法：ABR(AJBR)=隨訪3個月期間突破性出血次數(shù)÷隨訪時間×365.25。

(2)關節(jié)功能評分：在患者短期足量預防治療前、治療3個月后進行關節(jié)評分，評分標準參照血友病關節(jié)健康評分量表(HJHS)[4]。該量表主要對6個關節(jié)及整體步態(tài)進行評分，每個關節(jié)0～20分，整體步態(tài)0～4分，總分124分。HJHS變化值=治療3個月后HJHS評分-治療前HJHS評分，正值表示關節(jié)功能惡化，負值表示關節(jié)功能狀態(tài)良好。

(3)靶關節(jié)超聲檢查:根據(jù)國際血友病防治小組制定的超聲檢查方法對本研究30例患者進行靶關節(jié)超聲檢查。評分內(nèi)容包括早期軟組織，關節(jié)液、滑膜、骨質(zhì)等病變。關節(jié)超聲影像變化=治療后3個月后彩超得分-治療前彩超得分，正值表示關節(jié)功能惡化，負值表示關節(jié)功能好轉(zhuǎn)。

1.4 關節(jié)變化評判標準

根據(jù)短期足量預防治療前后最嚴重單一靶關節(jié)變化情況分為3組。關節(jié)進展組：隨訪前后靶關節(jié)HJHS評分差值≥2分。關節(jié)無明顯進展組：隨訪前后靶關節(jié)HJHS評分差值絕對值≤1分。關節(jié)改善組：隨訪前后靶關節(jié)HJHS評分差值≤-2分，靶關節(jié)超聲評分差值≤-1分。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 按需或低劑量預防治療與短期足量預防治療出血情況比較

所有受試者進行短期足量預防治療時的ABR、AJBR明顯少于按需或低劑量預防治療時患者的出血次數(shù)，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但本研究30例患者中，僅有10例(33.33%)可達到“零出血”，12例(40.00%)實現(xiàn)關節(jié)“零出血”，16例(53.33%)仍存在突破性出血，見表1。

表1 按需或低劑量預防治療與短期足量預防治療出血情況比較

組別例數(shù)ABR(次/年)AJBR(次/年)按需或低劑量預防3035.24±14.3826.11±9.27短期足量預防305.62±1.413.52±1.23t值7.2468.137P值<0.001<0.001

2.2 短期足量預防治療前后關節(jié)變化情況比較

根據(jù)隨訪前后單一靶關節(jié)超聲及HJHS評分進行評判，30例患者中，14例患者(46.67%)靶關節(jié)損害程度較前加重，16例患者(53.33%)無明顯進展，無1例患者的靶關節(jié)改善，見表2。

表2 短期足量預防治療前后關節(jié)變化情況比較

病例號超聲評分HJHS評分關節(jié)評估病歷號超聲評分HJHS評分關節(jié)評估101無明顯進展1601無明顯進展221加重1722加重300無明顯進展1800無明顯進展431加重1931加重521加重2000無明顯進展60-1無明顯進展2131加重70-1無明顯進展2232加重831加重2301無明顯進展901無明顯進展240-1無明顯進展1031加重2521加重1100無明顯進展260-1無明顯進展1231加重2721加重1300無明顯進展280-1無明顯進展1422加重290-1無明顯進展150-1無明顯進展3031加重

3 討論

血友病是一種X染色體連鎖疾病，每5000名男性中就有1例發(fā)生血友病，其中血友病A型占85.00%左右，這是由廣泛的凝血因子VIII(FVIII)基因突變引起的[5]。90%的病人患上關節(jié)或肌肉反復出血，通常從幼兒時期開始[6]。一旦血友病關節(jié)病接踵而至，進行性關節(jié)損傷將導致嚴重的關節(jié)功能障礙和慢性疼痛。

隨著血漿衍生和重組技術生產(chǎn)的FVIII濃縮物的出現(xiàn)，徹底改變了嚴重血友病患者的治療效果[7]。本文分析了FVIII預防治療關節(jié)出血及關節(jié)功能改善方面的應用。本研究發(fā)現(xiàn)所有受試者進行短期足量預防治療時的ABR、AJBR明顯少于按需或低劑量預防治療時患者的出血次數(shù)(P<0.05)，結果提示對重型血友病A型成人患者予以FVIII短期足量預防治療可以改善患者的整體出血情況。但本研究30例患者僅10例(33.33%)可達到“零出血”，12例(40.00%)實現(xiàn)關節(jié)“零出血”，結果表明，短期足量預防治療重型血友病A成人患者無法完全實現(xiàn)零出血。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，30例患者中，14例患者(46.67%)靶關節(jié)損害程度較前加重，16例患者(53.33%)無明顯進展，無1例患者的靶關節(jié)改善。結果提示，短期足量預防治療雖然可以阻止部分患者的關節(jié)繼續(xù)破損，但無法完全阻止全部關節(jié)繼續(xù)破壞。本研究認為，對于重型血友病A成人患者，建議急性出血后，可予按出血嚴重程度予以標準預防治療，后續(xù)再予短期足量預防治療，同時避免劇烈運動，配合康復功能鍛煉及理療等情況，可有效減少關節(jié)出血次數(shù)，預防或減少靶關節(jié)形成，減緩關節(jié)進一步損傷。但目前研究數(shù)據(jù)顯示短期足量預防治療還未能改善關節(jié)功能，同時仍不能避免零出血，有條件者可考慮予長期足量預防治療，有期望改善關節(jié)功能，實現(xiàn)年出血率及年關節(jié)出血率<3次的目標，但該結果需進一步待研究數(shù)據(jù)以證實[8～9]。

綜上所述，重型血友病A成人短期足量預防治療以在不同程度上降低出血次數(shù)及程度，防止部分關節(jié)進行性損壞，但仍然無法實現(xiàn)零出血和完全改善關節(jié)破壞。建議急性出血按需治療后可繼續(xù)進行短期足量預防治療，可延緩關節(jié)進一步惡化，減少或阻止靶關節(jié)形成，改善患者生活質(zhì)量。有條件者可進行長期足量預防治療。