高精度放射性藥液自動分裝系統的研制

邵武國，郭宏利，秦紅斌，馬紅利

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

碘[131I]化鈉口服溶液主要用于甲狀腺癌及甲狀腺功能亢進癥方面的疾病診斷與治療，是國際醫學上公認的有效治療方法[1]。隨著我國核醫學的不斷發展與普及，碘[131I]化鈉口服溶液的市場需求快速上漲，給放射藥物生產商的生產能力提出了新的挑戰。

相較于非放射性藥物，放射性藥物生產需要一個專門的屏蔽熱室，內部操作空間小，輻射場強，所用設備需小型化、耐輻射、人工維護率低等，且放射性藥物市場規模小，研發設備市場不能實現規模化推廣，大型醫療器械、設備生產商缺乏足夠的動力去開發設計放射性藥品生產設備。放射性藥物生產商的生產設備還停留在較為原始的狀態，市場上缺乏完全符合實際規模化放射性藥品生產需求的碘[131I]化鈉口服液生產設備。

目前國內主要放射性藥物生產商的碘[131I]化鈉口服溶液生產設備主要由人工操作，通過密閉熱室的機械手操作分裝設備，分裝終點亦由人工判斷。該類設備對人員操作技能依賴性強，分裝時間長、效率低，且操作場所放射性劑量較高，可能對操作人員造成一定輻射傷害[2-3]，現有的生產能力已經無法滿足日益增長的市場需求。

本研究為提高批量化制備高比活度碘[131I]化鈉口服溶液生產效率，解決生產過程中對操作人員的依賴性及效率低的問題，結合生產工藝及操作環境的特點，研制了自動高精度放射性藥液分裝設備。

1 技術方案

1.1 方案設計

自動高精度放射性藥液分裝系統主要包括控制系統、旋轉升降灌裝系統、膠塞加塞系統、工位傳送系統、輻射屏蔽裝置等，組成示于圖1。自動高精度放射性藥液分裝系統針對現有放射性工作箱結構，采用直線式工位運行模式，結構直觀并符合機械手操作要求。

1——觸摸屏；2——分裝系統控制器；3——上位機；4——清洗液瓶；5——稀釋液瓶；6——灌裝泵；7——西林瓶進樣欄；8——西林瓶排座；9——鎢鋼屏蔽套；10——原料液灌裝針；11——旋轉升降裝置；11-1——旋轉伺服電機；11-2——升降伺服電機；12——廢液瓶；13——稀釋灌裝支架；14——電源開關稀釋液灌裝針；15——膠塞壓塞裝置；15-1——氣動推桿；15-2——膠塞限制器；16——膠塞振動排隊裝置；16-1——振動斗；16-2——振動盤；16-3——膠塞引導槽；17——排座推送裝置；18——西林瓶出樣欄；19——工位傳送裝置；20——管；21——電纜；22——工位探測器；23——原料液瓶圖1 高精度放射性藥液分裝系統設備結構示意圖1——Touch screen;2——Automatic dispensing system;3——Host computer;4——Washing vial;5——Dilution vial;6——Filling pump;7——Sample dispensing box;8——Vial connector;9——Tungsten steel shielding;10——Raw material liquid split needle;11——Lifting and rotating devices;11-1——Rotary servo motor;11-2——Lift servo motor;12——Waste bottle;13——Dilution dispensing needle support;14——Dilution dispensing control valve;15——Rubber plug inserted unit;16——Rubber plug line up unit;16-1——Vibrating hopper;16-2——Vibrating disk;16-3——Rubber plug guidance slot;17——Vial connector push component;18——End product box;19——Station transfer device;20——Pipe;21——Cable;22——Station detector;23——Raw material liquid vialFig.1 Equipment structure schematic diagram of high precision automatic dispensing system for radioactive liquid

高精度放射性藥液分裝設備工作原理示于圖2。自動高精度放射性藥液分裝系統采用可編程邏輯控制器(PLC)作為核心處理部件，通過觸控屏及上位機PC設置參數，以分步控制分配灌裝泵、稀釋灌裝泵、灌裝旋轉升降裝置、樣品傳動裝置、膠塞振蕩器、壓塞裝置、樣品籃推送裝置等部件，并通過相應工位傳感器的信號反饋，實現放射性藥液的精密分裝。

圖2 高精度放射性藥液分裝設備工作原理圖Fig.2 Working principle diagram of high precision automatic dispensing system for radioactive liquid

1.2 硬件設計

1.2.1分裝系統控制器

自動高精度放射性藥液分裝系統應用于放射性工作箱中，須長期穩定可靠地用于上百居里的高活度放射性藥液分裝操作。高劑量射線使得元件及材料選擇方面有很多限制。核心部件須選用高安全性免維護部件。控制部分采用工業應用中先進的三菱FX2N型PLC，其在環境苛刻的條件下抗干擾能力強、程序設計周期短、可靠性高、硬件集成化高。

PLC是一種數字運算操作的電子系統，專為在工業環境下應用而設計。三菱FX2N型PLC可執行邏輯運算、順序控制、定時、計數和算術運算等面向用戶的操作指令，并通過數字式I/O接口控制各種類型的機械或生產過程[4]。

PLC需要根據工位動作要求，配合專用軟件設計，通過I/O輸入輸出接口驅動部件達到指定動作。程序設計方面，根據操作特點及要求采用了多重操作邏輯保護，使設備操控的安全性得到保證。高精度放射性藥液分裝系統PLC控制原理示于圖3。

1.2.2旋轉升降灌裝裝置

旋轉升降灌裝裝置作為分裝放射性原料液的核心部件，主要由旋轉升降機械裝置、伺服電機控制系統、泵分裝系統組成。

圖3 高精度放射性藥液分裝系統PLC控制原理圖Fig.3 PLC control principle diagram of high precision automatic dispensing system for radioactive liquid

旋轉升降機械裝置由伺服電機驅動其旋轉及升降，完成微量放射性藥液從放射性原料容器移液至西林瓶的動作。伺服電機控制示意圖示于圖4。伺服電機控制系統采用半閉環回路控制，由PLC控制器直接發出定位控制指令進行位置控制。在半閉環控制中，安裝在伺服電機上的編碼器將位移檢測信號直接反饋至伺服電機驅動器，反映實際位移量。半閉環回路控制可進行更精確的控制，并且可避免機構磨損、老化或不良時帶來的影響，可靠性、抗干擾性相比其他類型電機驅動得到了提升[5]。

圖4 伺服電機控制示意圖Fig.4 Control diagram of servo motor

泵分裝系統通過旋轉升降裝置帶動，完成放射性原料液的精確吸取及西林瓶分裝的動作。泵分裝系統的精確度直接影響放射性碘[131I]化鈉口服液產品的分裝合格率。由于放射性原料液放射性濃度極高，分裝的微小體積變化就會引起很大的分裝誤差，常規采用的蠕動泵精度最高為0.1 mL，難以達到要求的10-6L(微升級)的精度。該設備采用微量進樣泵模塊作為灌裝驅動部件。微量進樣泵模塊采用步進電機帶動傳動絲桿，精密推動注射器運動，實現高精度液體分裝。注射器部件的性能與微量放射性藥液分裝精度密切相關，其氣密性、液密性、死體積、注射推進速度等參數均要求很高，經多次實驗篩選，HANMILTON公司1000系列的微量注射器符合分裝要求。

高精度放射性碘[131I]化鈉口服液進行微量分裝，液量最小精確度達到10-6L(微升級)。分裝放射性液量通過上位機PC的控制軟件，由數據文件導入生產分裝任務數據，通過RS485通訊，由PLC計算步進電機的步進控制脈沖，得到實際分裝體積對應的步進距離，從而驅動絲桿推動注射器達到相應的注射液量。以使用注射器規格為0.5 mL滿量程體積為例，所用絲桿運行滿行程60 mm，步進電機分為6 000步執行，則步進電機每執行一步絲桿推進距離為0.01 mm，對應的推進體積為0.083 μL/pls。生產分裝藥液體積與步進電機執行脈沖數對應關系由公式(1)確定：

(1)

式中：P為PLC發出的脈沖數，pls，；Vm為注射器規格，μL，；V為分裝體積，μL；S為全程脈沖數，pls，設定全程6 000 pls。

放射性藥液微量分裝精度不僅與分裝設備性能有關，而且與分裝針材質對放射性藥液吸附性能相關，本設計中分裝針采用管徑細、吸附性小的特氟龍管制作。

1.2.3膠塞導送壓塞裝置

膠塞導送壓塞裝置由膠塞振動盤排隊裝置及膠塞壓塞裝置組成。

膠塞振動盤排隊裝置是解決膠塞自動化上料難題的主要部件，該裝置由膠塞料斗、振動底盤、控制器、直線送料器組成。通過振動底盤的電磁脈沖振動，使膠塞料斗將垂直振動轉變為扭擺運動，料斗內的膠塞受到振動，自動定向排序沿螺旋軌道上升，直到送至直線送料器的出料口，經膠塞壓塞氣動裝置準確完成壓塞動作。膠塞振動盤排隊裝置及膠塞壓塞裝置均由PLC控制其動作，提高了勞動效率，減少了操作失誤。

1.2.4工位傳送控制裝置

工位傳送控制裝置采用伺服電機帶動驅動輪，驅動傳輸帶，工位傳感器控制位移工位位置的模式進行工作。在用PLC作為控制器的伺服定位控制系統中采用輸出脈沖進行控制。工位伺服電機驅動示意圖示于圖5。

圖5 傳動系統驅動示意圖Fig.5 Drive diagram of transmission system

伺服系統的脈沖當量δ計算如公式(2)：

(2)

式中：δ為伺服系統的脈沖當量，直線位移時單位為μm/pls，圓周運動時單位為deg/pls；Pm為編碼器分辨率；P為PLC發出的脈沖數，pls；D為驅動輪直徑，μm；d為位移，μm。

1.2.5樣品欄推送裝置

2.3.4 混播組合對混播植物Pro含量的影響 不同混播組合處理下，禾草Pro含量以A3B3組合最高，其次是A3B0，A1B3組合Pro含量最低，其中A3B3組合與其他組合(A3B0，A2B1和A3B4除外)間差異均達顯著水平(P<0.05)，A3B0，A2B1和A3B4組合顯著高于A1B1，A1B3和A2B4以及貓尾草的不同混播比例組合(P<0.05)。苜蓿Pro含量最高的混播組合為A1B1組合，其次是A1B2組合，與其他組合(A3B1除外)間差異均達顯著水平(P<0.05)。

樣品欄推送裝置采用氣驅傳動方式，其結構簡單，安全可靠，適合強輻射工作場所。氣缸控制示意圖示于圖6，采用PLC可編程控制器的I/O輸出口控制二位三通閥以驅動推桿型氣缸實現推送功能。

1.2.6放射性原料液屏蔽裝置

碘[131I]化鈉原料液通常為上百居里活度的放射性物質，其設備及人員輻射影響不能忽略。采用鎢鋼屏蔽裝置對放射性原料液瓶進行輻射屏蔽，可降低周邊放射性劑量，改善設備元件壽命。在設計鎢鋼屏蔽厚度時，采用了MicroShield軟件進行源項推導模擬計算，求得屏蔽效果模擬結果，選取最優化的屏蔽厚度，降低了制造成本，并且計算精確度優于常規半吸引厚度計算法。

圖6 氣缸控制示意圖Fig.6 Control diagram of cylinder

通過建立模擬幾何模型，設置核素類型、屏蔽厚度、測量距離等參數，模擬計算設定點位置的劑量率。使用MicroShield計算不同厚度屏蔽效果的模擬示意圖示于圖7。模擬計算采用接近西林瓶形狀的Φ2.2 mm×7 mm的131I點狀源，測量距離為700 mm，分別對屏蔽厚度10～50 mm的鎢鋼罐進行計算。

圖7 不同厚度鎢鋼屏蔽效果模擬計算示意圖Fig.7 Simulation calculation diagram of shielding effect at different distances

采用MicroShield軟件對設定值為7.4×1012Bq活度的碘[131I]化鈉口服溶液進行鎢鋼屏蔽模擬計算，求得采用不同厚度鎢鋼屏蔽(含量為90%的鎢鎳鐵合金，密度為17 g/cm3)，距離源項特定距離處(此處選用實際工作箱中700 mm處)表面劑量率，模擬結果列于表1。最初設計中，預計工作箱700 mm處表面劑量率降低10 000倍(實測的原表面劑量率為0.195 mSv·h-1)，而屏蔽厚度為100 mm的鎢鋼材料的計算結果優于此值，結合屏蔽材料成本核算，最終選用厚度為100 mm的鎢鋼材料進行加工。

表1 不同厚度鎢鋼屏蔽效果模擬計算結果Table 1 Simulation results of shielding effect of tungsten steel shield with different thickness

1.3 軟件設計

1.3.1PLC程序設計

高精度放射性藥液分裝系統的PLC可編程控制器硬件需配合軟件程序才能實現設計功能。該系統采用三菱PLC編程軟件GX Developer進行編程。

高精度放射性藥液分裝系統采用直線工位式工作模式，即樣品欄工位移動、機械臂移動、原料液分裝、稀釋液分裝、膠塞壓塞、樣品欄推送等依次執行，故采用三菱PLC編程軟件GX Developer中順序功能圖(sequeential function chart，SFC)方式編程。SFC是按照工藝流程圖進行編程的圖形編程語言，為國際電工委員會(IEC)標準推薦的首選編程語言，近年來在PLC編程中得到了普及推廣[6]。

高精度放射性分裝系統PLC-SFC編程流程圖示于圖8，順序功能圖中將設計的放射性藥液分裝工藝分解為一個工作周期中不同連續階段的步，步對應動作的執行，按照工藝預先規定的順序，輸入不同的控制信號，根據時間及內部狀態順序，使生產過程中的每個執行機構自動有步驟的執行。

圖8 高精度放射性分裝系統PLC-SFC編程流程圖Fig.8 PLC-SFC programm diagram of high precision automatic dispensing system for radioactive liquid

1.3.2人機界面程序設計

PLC對實現工程過程控制有明顯優勢，但對于數據庫文件處理的編程相對較弱，因此采取PLC工位控制與上位機PC軟件分裝數據處理、控制相結合的模式。高精度放射性藥液分裝系統采用上位機PC操作控制泵分裝數據，人機界面友好，操作簡便。人機界面程序采用LabWindows/CVI作為設計軟件。LabWindows/CVI是NI公司推出的交互式C語言開發平臺。它的集成化開發環境、交互式編程方法、函數面板和豐富的庫函數大大增強了語言功能。它是一種32位的面向計算機測控領域的虛擬儀器軟件開發工具，可在多操作系統下運行。是以ANIS C為核心的交互式虛擬儀器開發環境，將功能強大的C語言與測控技術有機結合。采用LabWindows/CVI設計的虛擬儀器控制模式人機界面，直觀可靠，易于操作。Labwindows/cvi 編程的人機界面控制流程圖示于圖9，上位機根據人機界面設置的功能，對系統進行初始化及參數設置，通過設置的通訊協議與PLC進行數據通訊，控制系統運行，分裝泵根據excel分裝數據確定藥液分裝體積并執行操作。

圖9 Labwindows/cvi 人機界面控制流程圖Fig.9 Control flow chart of labwindows/cvi man-machine interface

人機界面程序主要完成產品分裝數據excel文件導入、通訊協議設置、泵參數設置、分裝數據處理、PLC通訊控制、泵清洗命令控制等操作。

2 性能評價

2.1 分裝精度

采用稱量法評估藥液分裝設備的分裝準確度和重復性。采用該設備分裝不同體積的模擬水樣，最小精度為0.01 mg的精密電子天平確定分裝藥液重量，并換算成體積。分裝準確度誤差≤1%(額定行程時)；重復性誤差≤1.12%(額定行程時)，實驗數據列于表2。由表2數據結果可知，分裝精確度與重復性誤差符合碘[131I]化鈉口服溶液產品誤差在±10%的要求[2]。

2.2 生產效率及外照射效果評估

通過運行分裝實驗，對比手動模式分裝與自動分裝的效果，對比數據列于表3。由表3驗數據可知，自動化改進后操作時間及個人劑量均降低了15%，生產效率提升了6倍。

2.3 抗輻射性能實驗

通過加速破壞性試驗，采用2.22×1015Bq的60Co源輻照該儀器10 h，吸收劑量約5 000 Gy，儀器未出現操作問題，表明抗輻射性能強。

表2 高精度碘[131I]溶液分裝設備分裝精度及分裝重復性實驗Table 2 The precision and repeatability test of high precision radioactive sodium iodide [131I] oral solution dispensing system

表3 高精度碘[131I]溶液分裝設備改進前后操作時間對比(以50件產品為例)Table 3 Comparison of operating time before and after improvement of high precision radioactive sodium iodide [131I] oral solution dispensing system

3 總結

研制的新型高精度放射性藥液分裝系統耐輻射性能好、微量分裝精度高、分裝速度快、自動化程度高，符合目前放射性碘[131I]化鈉口服液藥物生產的應用需求，可為多種放射性核素口服制劑藥液分裝提供技術基礎。

自動化設計提高了生產效率，減少了放射性操作時間，對有效控制操作人員外照射劑量以及降低碘[131I]氣溶膠揮發意義重大；關鍵部件的防輻射設計對設備長期穩定可靠的運行提供了有力保證；高精度放射性藥液分裝系統按生產質量管理規范(GMP)要求設計，在更換分裝體積的進樣泵模塊后，該系統可以分裝多種放射性核素口服液類產品，實現一機多用，提值增效。

隨著放射性藥物市場的進一步拓展，充足的生產能力可保證放射性藥物市場的供需穩定，確保滿足病患的持續需求，為企業贏得良好口碑。