冠心病不穩定型心絞痛中醫證型與纖維蛋白原、凝血酶原時間、凝血活酶時間的相關性分析

戚 猛 周 瑩 繆 娜 繆佳銘

（無錫市第二中醫醫院心內科，江蘇 無錫，214121）

冠心病是一種常見的心血管疾病，容易導致心肌梗死等疾病發生。冠心病在中醫中屬于“胸痹心痛”的范圍。許多相關研究表明，凝血功能指標與冠心病的發病和進展息息相關，有顯著相關性[1]。血漿心肌營養素-1（CT-1）是一種多功能細胞因子，參與心血管病變的生理病理反應，左心室肥厚和CT-1基因轉錄有著良好的相關性；脂蛋白相關性磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種血管特異性炎性因子，其血漿濃度與冠狀動脈狹窄程度顯著相關；高敏C反應蛋白（hs-CRP）是炎性標志物之一，在其他炎性因子作用下大量產生，導致白細胞粘附并穿過內皮直接參與動脈粥樣硬化過程[2-10]。上述指標可以作為獨立于傳統的心血管危險因素，具備預測心血管事件發生的價值和意義，本研究目的在于通過觀察冠心病不穩定型心絞痛患者的臨床中醫證型與FIB、PT、TT、CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF的相關性，為臨床辨證論治不穩定型心絞痛提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2020年2月無錫市第二中醫醫院收治的120例冠心病患者。共收治的124例冠心病心絞痛患者，根據其臨床表現確定其中醫證型，其中氣虛血瘀證37例，痰瘀互結證35例，氣陰兩虛證31例，心血瘀阻證17例，氣滯血瘀證2例，肝腎陰虛證1例，心脾兩虛證1例，由于氣滯血瘀證、肝腎陰虛證、心脾兩虛證樣本過少，故不納入研究中。最終納入120例患者。其中男性41例，女性79例；年齡44～84歲，平均年齡（66.95±8.63）歲；36例有吸煙史；平均BMI（25.34±2.29）kg/m2；100例有糖尿病史；58例有高血壓病史；50例病史大于5年。性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史及病程在不同中醫證型組差異無統計學意義（P＞0.05），痰瘀互結證組的患者BMI指數明顯高于其他組的患者（P＜0.05），見表1。所有患者及家屬均知情同意參與本研究，且本研究已被無錫市第二中醫醫院醫學倫理委員會批準。

表1 不同中醫證型患者的一般資料對比（n）

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①受試者年齡在45～85歲；②診斷為冠心病不穩定型心絞痛患者[通過2012年ACCF（美國心臟病學會基金會）/AHA（美國心臟協會）不穩定型心絞痛-非ST段抬高心肌梗死患者的管理指南[11]診斷為冠心病不穩定型心絞痛患者；參照國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》[12-13]中對“胸痹心痛”的辨證分型標準]；③依從性良好者。

1.2.2 排除標準

①重度心力衰竭伴血流動力學改變者；②合并腦血管病急性期和亞急性期的患者；③合并造血系統或惡性腫瘤等嚴重原發性疾病，臟器移植者；④肝腎功能不全者；⑤重度心律失常患者；⑥嚴重精神障礙患者。

1.3 方法

1.3.1 一般資料

記錄患者年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病史、家族史、吸煙史等一般情況，同時對患者進行中醫分型的辨證。

1.3.2 實驗室資料

晨起空腹采集患者靜脈血2 mL，2～8 ℃環境下離心（1 500 r/min）15 min，留取血清，收集上清液，凍存。采用雙抗體夾心ELISA試劑盒，按照說明書檢測血漿FIB、PT、TT、CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2水平。

1.3.3 冠狀動脈狹窄分級

根據冠脈造影結果進行分級，輕度：管徑顯示狹窄＞30%，＜50%，中度：管徑狹窄≥50%且＜75%，重度：管徑狹窄≥75%，血管閉塞達到100%狹窄。

1.4 統計學分析

使用SPSS 21.0軟件對資料進行分析，所有計量資料均采用（）表示，對符合正態分布的數據采用單因素方差分析（one-way ANOVA方差分析），多個樣本均數間的兩兩比較用LSD檢驗；計數資料用[n（%）]表示，非正態分布的計量資料及計數資料采用非參數檢驗，多個樣本比較的秩和檢驗可用Kruskal-Wallis法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 冠心病不穩定型心絞痛中醫證型中FIB、PT、TT比較

通過非參數檢驗，各證型中僅FIB的組內比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。通過兩兩比較發現，心血瘀阻證患者FIB水平顯著高于其他三種證型，差異有統計學意義（P＜0.05），痰瘀互結證患者FIB水平顯著低于其他三種證型，差異有統計學意義（P＜0.05）。各證型的PT、TT指標相比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 冠心病不穩定型心絞痛中醫證型中FIB、PT、TT對比 （）

表2 冠心病不穩定型心絞痛中醫證型中FIB、PT、TT對比 （）

證型例數FIB（g/L）PT（s）TT（s）氣虛血瘀373.04±0.7910.84±0.8918.16±1.05痰瘀互結352.93±0.7610.96±0.7718.29±1.18氣陰兩虛313.39±0.8911.16±1.1218.40±1.23心血瘀阻173.87±0.7211.22±0.6018.49±0.86

2.2 不穩定型心絞痛中醫證型CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF水平比較

對不同中醫證型組患者的CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF水平進行統計，結果顯示4組之間的CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF水平差異均有統計學意義（P＜0.05）。對兩兩組間進一步進行比較，結果表明：（1）CT-1：四組患者的CT-1水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），氣虛血瘀證和痰瘀互結證組患者的CT-1水平均高于心血瘀阻證和氣陰兩虛證組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），但氣虛血瘀證和痰瘀互結證組、心血瘀阻證和氣陰兩虛證組之間差異無統計學意義（P＞0.05）；（2）hs-CRP：四組患者的hs-CRP水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），氣虛血瘀證和痰瘀互結證組患者的hs-CRP水平均高于心血瘀阻證和氣陰兩虛證組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），但氣虛血瘀證和痰瘀互結證組、心血瘀阻證和氣陰兩虛證組之間差異無統計學意義（P＞0.05）；（3）Lp-PLA2四組患者的Lp-PLA2水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），痰瘀互結證組患者Lp-PLA2水平明顯高于其他證型組，氣陰兩虛證組患者最低，差異有統計學意義（P＜0.05），但痰瘀互結證組與心血瘀阻證之間差異無統計學意義（P＞0.05）；（4）eGRF：四組患者的eGRF水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），氣虛血瘀證和氣陰兩虛證組患者的eGRF水平均低于痰瘀互結證和心血瘀阻證患者，差異有統計學意義（P＜0.05），但氣虛血瘀證和氣陰兩虛證組、痰瘀互結證和心血瘀阻證組之間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 不穩定型心絞痛中醫證型患者CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF對比 （）

表3 不穩定型心絞痛中醫證型患者CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF對比 （）

注：與對照組比較，*P＜0.05；氣虛血瘀證與痰瘀互結證比較，①P＜0.05；虛血瘀證與心血瘀阻證比較，②P＜0.05；氣虛血瘀證與氣陰兩虛比較，③P＜0.05；痰瘀互結證與心血瘀阻證比較，④P＜0.05；痰瘀互結證與氣陰兩虛證比較，⑤P＜0.05；心血瘀阻證和氣陰兩虛證比較，⑥P＜0.05。

中醫證型CT-1（ng/L）hs-CRP（mg/L）Lp-PLA2（ng /mL）eGRF[mL/（min·1.73m2）]氣虛血瘀證 159.21±9.27*,②③ 13.8±3.1*,②③ 240.5±20.7*,①②③ 66.13±10.24*,①②痰瘀互結證 149.72±8.82*,④⑤ 13.3±3.2*,④⑤ 283.3±22.5*,⑤ 86.11±11.32*,⑤心血瘀阻證 78.23±8.21*9.1±2.9* 276.1±30.7*,⑥ 83.23±10.39*,⑥氣陰兩虛證 71.01±7.38*8.8±3.0* 193.4±39.6*62.71±9.19對照組62.93±8.204.8±2.5122.1±34.4 99.23±11.20

2.4 冠狀動脈狹窄程度CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF水平對比

（1）CT-1：三組患者的CT-1水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），輕度狹窄組患者的CT-1水平低于中度狹窄組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），中度狹窄組患者的CT-1水平低于重度狹窄組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；（2）hs-CRP：三組患者的hs-CRP水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），輕度狹窄組患者的hs-CRP水平低于中度狹窄組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），中度狹窄組患者的hs-CRP水平低于重度狹窄組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；（3）Lp-PLA2：三組患者的Lp-PLA2水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），輕度狹窄組患者的Lp-PLA2水平低于中度狹窄組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），中度狹窄組患者的Lp-PLA2水平低于重度狹窄組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；（4）eGRF：三組患者的eGRF水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），輕度狹窄組患者的eGRF水平高于中度狹窄組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），中度狹窄組患者的eGRF水平高于重度狹窄組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 冠狀動脈狹窄程度CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF對比 （）

表4 冠狀動脈狹窄程度CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF對比 （）

注：與對照組比較，*P＜0.05；輕度狹窄分別與中度狹窄和重度狹窄比較，①②P＜0.05；中度狹窄與重度狹窄比較，③P＜0.05。

中醫證型CT-1（ng/L）hs-CRP（mg/L）Lp-PLA2（ng/mL）eGRF[mL/（min·1.73m2）]輕度狹窄 73.16±9.21*,①② 5.1±2.1*,①② 210.5±20.7*,①② 85.21±9.77*,①②中度狹窄 99.31±8.14*,③ 9.1±3.3*,③ 253.4±28.5*,③ 68.27±10.19*,③重度狹窄167.11±7.31*15.1±2.5* 300.1±30.7*57.11±8.31*對照組62.93±8.20 4.8±2.5122.1±44.4 99.23±11.20

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的一種常見的病理基礎過程，不穩定型心絞痛一般繼發于冠脈阻塞的急性加重。現今，隨著人們生活水平的提升及膳食結構的變化，冠心病發病率已呈逐年上升的趨勢，冠心病不穩定型心絞痛已嚴重地威脅到人類生命安全健康，研究冠心病不穩定型心絞痛的相關風險因素，并對相關風險因素進行及時地預防具有重要的意義。

本病屬于中醫“胸痹”“心痛”范疇。胸痹一詞最早見于《靈樞·本藏》：“肺小則少飲，不病喘喝……善病胸痹……逆氣。”諸多醫家和著作歷年來對胸痹心痛進行了描述和分析，《針灸甲乙經》曰：“胸中瘀血，胸脅榰滿，膈痛。”；《金醫要略》曰：“夫脈當取太過不及，陽微陰弦，既胸痹而痛……以其陰弦故也。” 用“陽微陰弦”作了高度概括，“陽微”是指本虛，“陰弦”是實邪。總體而言，不穩定型心絞痛的中醫病機為本虛標實、虛中夾實。即年心、脾、腎陽氣的虛衰，食積、寒飲、痰濁、氣滯、血瘀等標實之邪，趁虛侵襲身體，使心脈氣血凝結阻滯，澀滯不通，心脈拘攣作痛而發病。因此，本病的中醫病機為本虛標實，瘀血為最常見的標實之邪，使心脈氣血凝結阻滯，澀滯不通，但臨床上少有單純血瘀而無其他兼癥的情況。

冠心病的早期預防、早期治療是目前心血管領域的關注熱點。研究通過觀察不穩定型心絞痛部分中醫證型患者CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF的水平，并分析其與冠脈狹窄程度的相關性，嘗試比較不同證型下不穩定型心絞痛患者的炎性標記物及腎功能的客觀化指標，從現代化醫學角度探索中醫理論下的冠心病內涵病機。凝血過程是一系列凝血因子逐步被酶激活的過程，血液同時發生相變，然后分泌凝血酶，導致FIB反應成纖維蛋白。CT-1是一種心臟發育的相關蛋白質，冠心病患者心肌細胞出現牽拉刺激時能夠引起CT-1基因激活，CT-1能夠參與心血管病變的生理病理反應并調節心室重構，其水平能夠隨著病變程度增加而上升。hs-CRP是典型的急性相蛋白，能夠導致白細胞粘附并穿過內皮直接參與動脈粥樣硬化過程，是炎性反應敏感的指標。Lp-PLA2能催化脂蛋白和細胞膜上的甘油酰磷脂，可促進和誘導啟動炎性反應，還能水解血小板活化因子等致炎因子，因此，Lp-PLA2具有很強的促炎性反應和促進動脈粥樣硬化的作用，高水平Lp-PLA2預示粥樣斑塊更加容易破裂，心腦血管惡性事件的發生風險增加。eGFR在臨床上常用于衡量腎功能情況，近年來許多研究結果顯示，慢性腎功能不全是冠狀動脈病變的獨立危險因素。臨床診斷治療中一般采用PT表示外源性的凝血功能，TT顯示了凝血酶的活性。中醫證型能夠顯示出疾病發展中各個階段的病理變化原理，本研究通過觀察不穩定型心絞痛部分中醫證型患者凝血指標的水平，從現代化醫學角度探索中醫理論下的冠心病內涵病機。

本研究結果顯示，4種中醫證型的患者之間的性別組成、平均年齡、病程分布之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。冠心病不穩定型心絞痛各中醫證型中的FIB水平比較結果顯示，心血瘀阻證與其他三種證型相比顯著上升，差異有統計學意義（P＜0.05），其中心血瘀阻證＞痰瘀互結證＞氣虛血瘀、氣陰兩虛證。FIB值的升高顯示出患者的凝血因子被過度激活，血液凝固性上升，生成血栓的概率也上升了。冠心病患者因其體內較活躍的促凝反應，纖溶功能變低。所以FIB的上升會加大生成新血栓的概率，血栓被視作有形之瘀，中醫中存在“血凝且不流”的說法，表明血在動脈中流動緩慢，進一步造成瘀阻心脈，所以心血瘀阻型患者形成血栓的概率要更高些，表明了FIB與冠心病心血瘀阻證息息相關[14]。其次，痰瘀互結證患者中FIB相較于其他三種證型顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。相關研究表明[15]，FIB在生成血瘀的時候也會伴有痰濁，檢測到FIB的上升與總膽固醇的上升具有相關性。血栓的形成同樣容易受凝血作用，進一步加快患者病情的發展，提高治療的困難程度。本研究結果顯示，各個中醫證型患者的TT、PT差異均無統計學意義，考慮到本研究臨床樣本數目較少，PT、TT與中醫證型的關系還需進一步研究來闡明。

從本研究的患者證型分布也可進一證實本病的病機為本虛標實。本研究結果顯示，患者的血漿CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2水平均高于正常對照組，表明了炎性因子水平的升高，促進動脈粥樣硬化的形成，這符合“標實”的中醫內涵；此外，所有eGRF水平均低于正常水平，顯示出不同程度的腎功能損害，這體現了“本虛”的中醫病機，二者互為影響，產生惡性循環。正氣虧虛，尤其是心腎陰虛或氣陰兩虛，無力推動血脈運行，病久則形成痰濕瘀血，致使邪實停聚、痰瘀互結。從研究中氣虛血瘀證、痰瘀互結證、心血瘀阻證和氣陰兩虛證的四種證型而言，“痰”和“瘀”為主要的致病因素。研究證實炎性標志物與冠狀動脈病變、血瘀證、痰濁證存在相關性，可形成促動脈粥樣硬化的正反饋通路，降低動脈斑塊的穩定性。此致病過程與“痰”和“瘀”的觀點基本相符。正常表達的黏附因子屬于中醫“津液”范疇，而病理性升高的黏附因子則屬于“痰濁”范疇，由黏附因子及炎性物質聚集所導致的血管內膜病變則是“由痰致瘀”的進一步體現[16]。不穩定型心絞痛的發生正是由于CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2等致病因素增強，腎功能不全代表的抗病能力減弱，兩者之間的平衡被破壞所致，進一步說明冠心病本虛標實基本病機的實質。

不穩定型心絞痛氣虛血瘀證、痰瘀互結證、心血瘀阻證和氣陰兩虛證是最常見的證型，其本虛標實病機與血漿CT-1、hs-CRP、Lp-PLA2、eGRF水平關系非常密切。“痰”和“瘀”為主要的致病因素。因此，在臨證時應以活血化瘀、化痰及逐瘀，兼以益氣、養陰及補虛為治療原則。研究結果為臨床治療提供相應的依據，能在早期防治冠心病方面發揮作用。