老年女性乳腺導管內癌患者預后的影響因素分析*

濱州醫學院公共衛生與管理學院衛生統計學教研室(264003) 邵姜超 孫力偉 李夢陽 王 玖

【提 要】 目的 探討老年女性乳腺導管內癌患者預后的影響因素。方法 回顧性分析美國SEER數據庫中2010-2014年的27589例乳腺導管內癌患者的臨床病理資料，用Kaplan-Meier法估計老年女性乳腺導管內癌患者的生存率，用Log-rank檢驗進行組間比較，采用Cox回歸進一步分析老年女性乳腺導管內癌患者預后的影響因素。結果 年齡、婚姻狀態、種族、腫瘤分級、TNM分期、分子分型都是老年女性乳腺導管內癌患者預后的重要影響因素。65～69歲患者預后最好，85歲及以上患者預后最差(HR=3.720,95% CI：3.313～4.179)。婚姻狀態為未婚或者婚姻狀態為SDW(分居、離婚、喪偶)的老年女性乳腺導管內癌患者預后相對較差(未婚：HR=1.228,95%CI：1.073～1.407;SDW:HR=1.346,95% CI：1.239～1.462)，已婚是老年女性乳腺導管內癌患者預后的保護因素。黑種人患者預后最差(HR=1.321,95%CI：1.111～1.570)。分子分型為Basal-like型預后最差(HR=1.600,95%CI：1.441～1.777)。結論 老年女性乳腺導管內癌患者發病風險隨年齡增長整體呈現增長的趨勢。婚姻狀態影響老年女性乳腺導管內癌患者預后。白種人在SEER數據庫的乳腺導管內癌人群中所占比例最高，但黑種人患者預后更加差。體內激素水平紊亂極易導致老年女性乳腺上皮細胞的癌變，其中Luminal A型患者預后最好，Basal-like型預后最差。

乳腺導管內癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)是指腫瘤局限于乳腺導管內，未侵及基底膜和周圍間質階段的乳腺癌[1]。據統計，DCIS發生率近年來有所增加，約占乳腺癌病例的20%～25%，且容易發展成浸潤性導管癌[2]。從世界范圍看，中國女性乳腺癌的發病率和死亡率很低，但不容忽視的是中國龐大的人口基數，每年女性乳腺癌發病例數達到16.9萬，占全球總發病例數的12.25%，僅次于美國，位列全球第二[3]。2016年美國約有6.1萬例新診斷的DCIS[4]。本文利用美國SEER數據庫探討老年女性乳腺導管內癌患者預后的影響因素。

資料與方法

1. 資料來源

(1)SEER數據庫 SEER數據庫是美國國立癌癥研究所數據庫。自1973年開始，該數據庫收集了9類腫瘤患者的注冊編號、個人信息、原發病灶部位、腫瘤尺寸、腫瘤編碼、治療方案、死亡原因等信息。

(2)一般資料 SEER數據庫自1973年開始收集了大量原發性老年女性患者詳細的臨床病理資料，由于SEER數據庫各項指標存在變化，同時考慮到隨訪時間已經更新了2014年的數據，因此選取2010-2014年的數據資料。

(3)納入標準 女性乳腺癌患者，年齡大于等于65歲，病理診斷為導管內癌，有比較完整的臨床病理資料，單側原發腫塊。

(4)排除標準 其他病理類型乳腺癌、雙側乳腺癌患者，分組模糊的數據。

2.方法

(1)分組方法 將大于等于65歲以上的患者年齡進行等級化處理，分成5個組：65～69歲、70～74歲、75～79歲、80～84歲、85歲及以上；將婚姻狀態分成3組：未婚、已婚、SDW(分居、離婚、喪偶)；諾丁漢預后指數(Nottingham Prognostic Index，NPI)=0.2×腫瘤大小+淋巴結分期+組織學分級，根據預后指數的高低，將患者劃分為低危組(<3.4分)、中危組(3.4～5.4分)和高危組(>5.4分)，預后指數高的患者預后差。

(2)統計學方法 用SPSS 22.0統計軟件，用Kaplan-Meier法估計老年女性乳腺導管內癌患者的生存率，Log-rank檢驗比較不同組間生存率的差異并初步篩選危險因素，最后在對相關指標進行啞變量處理后，對初步篩選的危險因素進行多因素Cox回歸，分析預后相關影響因素。

結果與分析

1.乳腺癌患者的基本特征

(1)本組患者共27589例，年齡范圍65～106歲，平均年齡為(74.26±7.23)歲，其中65～69歲患者占32.7%，各年齡段5年生存率分別為61.0%、52.9%、39.0%、25.7%、9.5%。

(2)婚姻狀態包括未婚、已婚和SDW，分別占9.9%、49.2%、40.9%，各年齡段5年生存率分別為42.2%、50.5%、28.7%。

(3)種族組、腫瘤分級、TNM分期、激素受體狀態、HER-2狀態、分子分型、有無遠處器官轉移、腫瘤位置、淋巴結分期、NPI諾丁漢預后指數，詳見表1。

表1 乳腺癌患者的基本情況

2.Cox回歸分析老年女性乳腺癌患者預后情況

多因素Cox回歸結果顯示，年齡、婚姻狀態、種族、腫瘤分級、TNM分期、分子分型都是影響老年女性乳腺導管內癌患者預后的因素，詳見表2。

表2 Cox回歸分析老年女性乳腺導管內癌患者預后情況

討 論

乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤[5]。目前關于乳腺癌的報道多基于一些小樣本的研究，且研究得出的結論尚存在一定的爭議。本次研究基于SEER大樣本數據庫中的詳細個體資料，主要針對老年女性乳腺癌患者。臨床上有必要進行相關研究，改善老年患者預后狀態，實現個體化、精準化的醫療。

20世紀90年代挪威的一項研究表明，離婚對乳腺癌的發病率無影響[6-7];但是同樣的研究表明，離婚的乳腺癌患者死亡風險增高[8]。本次研究結果表明，未婚或者SDW的老年女性乳腺導管內癌患者有相對較差的預后。這一結果提示，已婚狀態可能是乳腺癌患者預后的一個重要的保護因素。婚姻狀態在乳腺癌的發生及預后中有十分重要的影響，有良好婚姻狀態的癌癥患者有較好的預后和較低的死亡風險。對于老年女性乳腺癌患者而言，配偶能為她們提供有效的情感和社會支持環境，醫護人員和家人要加強對不良婚姻狀態患者的人文關懷和情感溝通，幫助她們面對生活的壓力和克服癌癥的折磨。

有文獻報道[9-11]，年齡因素是乳腺癌預后轉歸的重要因子之一；但也有研究認為，年齡與乳腺癌患者預后關系不存在相關性[12]。而本次研究結果顯示，年齡是影響老年女性乳腺導管內癌患者預后的一個重要因素，且發病風險隨著年齡的增長呈現出上升趨勢，但是在85歲及以上存在明顯拐點，自該點以后發病風險增長幅度顯著增高，預后明顯變差。可能與患者年齡偏高、身體狀況差、并發癥多以及不恰當的治療等因素有關。

本次研究發現，黑種人老年女性乳腺癌患者預后更加差，根據Newman等研究顯示[13]，黑種人群患者預后相對較差，可能與基因、社會經濟狀態等相關。而白種人老年女性乳腺癌患者所占比例高，可能與其人口基數大有關。

分子分型對乳腺癌術后復發轉移具有預測價值，且不同分子分型患者術后復發轉移風險不同，其時間分布呈一定規律性[14]。Sorlie[15]的研究發現Luminal A型乳腺癌患者的總生存和無復發生存最好，而受體三陰性乳腺癌則預后最差(P<0.01)。此次研究也確實證實受體三陰性乳腺癌患者預后最差。老年女性患者預后的狀態，很大程度上受激素的直接調控。患者停經后導致體內激素的紊亂極易影響患者的情緒狀態，進而影響患者的人際關系。缺乏有效的情感溝通和社會支持環境又會反作用于體內激素的平衡，久而久之形成惡性循環，導致乳腺上皮細胞的癌變。適當對老年女性患者體內激素水平進行干預，豐富老年女性患者的精神世界，對調節體內激素水平，緩解乳腺上皮細胞癌變具有重要影響。

本研究分析可能存在一定的缺陷。SEER數據庫缺少每位患者婚姻狀態變化的數據,只能分析每位患者就診時基線水平的婚姻狀態,并不能研究婚姻狀態轉變與疾病預后的關系。

綜上所述，已婚是老年女性乳腺導管內癌患者預后的保護因素，加強對不良婚姻狀態的高危人群的篩查，做到早發現、早診斷、早治療，預防乳腺癌的發生和發展。黑種人和白種人具有較差的預后，可能與他們的基因有關。分子分型為三陰性患者預后最差，對相關激素水平進行適當干預和調節，維持體內激素的平衡和穩定。絕大多數老年乳腺癌患者診斷時是早期乳腺癌，因而老年早期乳腺癌的診療管理是一個涉及評估預期壽命、并發癥、治療風險與獲益等復雜的過程，需要多方面考慮這些因素，從而更好地實現系統性治療、增加乳腺腫瘤患者治愈機會[16]。