大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其在豬呼吸道疾病防控上的潛在作用

孟含譯

摘 ?要：呼吸道疾病是養(yǎng)豬業(yè)面臨的動物健康的最重大挑戰(zhàn)之一。在豬的整個保育期和生長/育肥階段，傳染性細(xì)菌和病毒與環(huán)境應(yīng)激的聯(lián)合作用會導(dǎo)致豬暴發(fā)豬呼吸道疾病綜合征（Porcine Respiratory Diease Complex，PRDC）。PRDC對豬健康的影響會導(dǎo)致動物生產(chǎn)性能下降，藥物治療成本和死亡率的上升。

關(guān)鍵詞：豬;呼吸道疾病;大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

中圖分類號：S873 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1001-0769（2019）07-0038-02

在養(yǎng)豬生產(chǎn)中，獸醫(yī)師通常會忽視的一個方面是大多數(shù)病變和由此產(chǎn)生的臨床癥狀是由宿主自身的炎癥反應(yīng)引起的。許多呼吸道病原體具有免疫調(diào)節(jié)特性，能使宿主的炎癥反應(yīng)更加嚴(yán)重，加大損傷力度，并導(dǎo)致疾病慢性化。這會延長這些病原體在宿主體內(nèi)的滯留時間，對動物的遺傳水平產(chǎn)生持久的不良影響。炎癥是肺炎發(fā)展的一把雙刃劍。一方面，動物機(jī)體需要有效和及時的炎癥反應(yīng)來消除入侵的呼吸道病原體;另一方面，長時間有害有毒的炎癥反應(yīng)可能會損傷動物的肺臟，并產(chǎn)生不良的結(jié)果。重要的致病性呼吸道病原體均會在宿主動物體內(nèi)表現(xiàn)出一定程度的免疫調(diào)節(jié)作用。一些呼吸道病原體已經(jīng)產(chǎn)生了可以避免或逃避宿主免疫反應(yīng)的策略，這種免疫反應(yīng)會引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，并使炎癥慢性化，提高病原體在宿主體內(nèi)的存活率。下面將列舉幾個案例。

1 ?豬肺炎支原體

豬肺炎支原體（Mycoplasma hyopneumoniae，M. hyo）是導(dǎo)致豬發(fā)生豬呼吸道疾病綜合征（Porcine Respiratory Diease Complex，PRDC）的最重要的病原體之一，可引起豬慢性感染，研究證明該病原體具有一定的免疫逃逸潛力。免疫病理學(xué)反應(yīng)被認(rèn)為在肺炎支原體感染模式和相關(guān)肺部病變的發(fā)展中起著重要的作用。然而，人們尚不真正了解豬肺炎分枝桿菌的毒力和致病性。豬肺炎支原體能夠刺激豬肺臟中的肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)，后者在肺病變的發(fā)展上起著一定的作用，并會導(dǎo)致肺組織發(fā)生淋巴樣增生（增殖），表明免疫應(yīng)答參與了病變的發(fā)展。有證據(jù)表明其還會對炎癥細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。

2 ?胸膜肺炎放線桿菌

胸膜肺炎放線桿菌（Actinobacillus pleuropneumoniae，App）一旦侵入豬肺臟中的肺泡，細(xì)菌表面的化合物就會成為豬巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的有效吸引劑，并刺激宿主肺泡中巨噬細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)，這會在豬胸膜肺炎的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。這些介質(zhì)會激活豬的巨噬細(xì)胞，提高血管的通透性。胸膜肺炎放線桿菌可抑制豬巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬作用，主要通過產(chǎn)生毒素來發(fā)揮作用。豬肺臟的組織損傷主要是由宿主免疫反應(yīng)受到刺激后引起的。巨噬細(xì)胞被激活，產(chǎn)生有毒的氧代謝物，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞都會被App毒素殺死。這些特異性免疫細(xì)胞釋放溶酶體酶，引發(fā)嚴(yán)重的壞死、形成微血栓和局部缺血性壞死，并造成嚴(yán)重的組織損傷。

3 ?出血敗血性巴氏桿菌

出血敗血性巴氏桿菌在肺炎發(fā)生中的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是革蘭氏陰性病原菌中細(xì)菌細(xì)胞壁的代表性成分。先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞對LPS的檢測最終會導(dǎo)致以抗體分泌為特征的體液免疫反應(yīng)。鑒于脂多糖的重要作用，它既是一種毒力因子，也是一種血清特異性免疫原，對LPS的識別最終會導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放和黏附分子的表達(dá)。黏附分子會吸引白細(xì)胞進(jìn)入感染部位。出血敗血性巴氏桿菌的LPS也能誘導(dǎo)促炎介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)的表達(dá)和隨后的釋放。

4 ?豬繁殖與呼吸綜合征病毒

在肺和淋巴組織的巨噬細(xì)胞中復(fù)制的豬繁殖與呼吸綜合征病毒（Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus，PRRSV）可以通過感染細(xì)胞的凋亡（程序性細(xì)胞死亡）、鄰近未感染細(xì)胞的凋亡性死亡、炎性介質(zhì)的誘導(dǎo)、B細(xì)胞活化的誘導(dǎo)和細(xì)菌吞噬作用的減少引發(fā)組織病變。感染PRRSV的巨噬細(xì)胞會產(chǎn)生促炎介質(zhì)，促進(jìn)白細(xì)胞的內(nèi)流和活化，提高微血管的通透性，引起肺水腫，并誘發(fā)發(fā)熱，降低豬的食欲，引起豬嗜睡。同時，PRRSV通過促進(jìn)免疫抑制介質(zhì)的分泌而逃避宿主的免疫，從而反過來對抗強(qiáng)烈的細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答。

5 ?豬流感病毒

豬流感病毒能夠誘發(fā)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，引發(fā)典型的炎癥和疾病。大量的中性粒細(xì)胞被招募，在感染后24 h進(jìn)入高達(dá)50%的支氣管肺。這些中性粒細(xì)胞通過釋放其中的酶，造成氣管阻塞和肺臟損傷。總之，豬流感病毒對呼吸道內(nèi)腔細(xì)胞的損傷和破壞既受病毒感染的直接影響，也受先天免疫反應(yīng)的影響。最嚴(yán)重感染的特點(diǎn)是呼吸道組織中存在大量的炎癥介質(zhì)。研究表明，組織損傷的嚴(yán)重程度是由促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)之間的平衡決定的。

6 ?大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的有益作用

研究表明，一些獨(dú)特的獸用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗炎作用遠(yuǎn)超其抗菌性能。在體外，它們被證明可以下調(diào)這些促炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的功能。在動物和人體研究中，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已被證明可以緩解癥狀，在一系列感染性和非感染性疾病（例如獲得性肺炎或哮喘、囊性纖維化、彌漫性全細(xì)支氣管炎、急性肺損傷和敗血癥）中能夠改善疾病的最終結(jié)果。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素減輕動物和人類呼吸道疾病癥狀的效果與其抗菌活性無關(guān)。研究人員已經(jīng)對泰樂菌素（Aivlosin產(chǎn)品的活性成分，ECO動物保健公司生產(chǎn)）對由呼吸道病原體引起的有害免疫調(diào)節(jié)和炎癥效應(yīng)的潛在影響進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果表明它能夠以一個時間和劑量依賴型的方式在豬巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡），并誘導(dǎo)細(xì)胞吞噬作用（吞噬細(xì)胞除去死亡/死亡細(xì)胞的過程），同時不會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞壞死（瀕死）。這類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有許多其他有益作用：

當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)菌產(chǎn)生的LPS刺激時，可減少對組織有毒的中性粒細(xì)胞胞內(nèi)活性氧化合物的水平。

改變炎癥的脂類介質(zhì)的水平。特別是，分析顯示，泰樂菌素能夠抑制受刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞三烯B4（Leukotriene B4），很可能會降低炎癥水平。

可以在靜息中性粒細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生促脂氧素A4（lipoxin A4）和消退素D1（resolvin D1）。

7 ?豬呼吸道疾病的深層次解決方案

除了證明對豬支原體具有顯著的活性外，目前有明確的證據(jù)表明泰樂菌素還有其他與劑量有關(guān)的促進(jìn)作用，可以降低豬肺炎的炎癥水平，有助于豬呼吸道疾病的治療和更深層次的痊愈。