環磷酰胺聯合潑尼松治療對狼瘡性腎炎患者免疫功能及血清類風濕因子、C反應蛋白及白介素-17水平的影響

陳士軍, 張曉艷, 羅 田, 王 凱

(陜西省安康市中心醫院, 陜西 安康, 725000)

狼瘡性腎炎(LN)是由系統性紅斑狼瘡(SLE)誘導的雙腎免疫性損害，患者臨床表現為蛋白尿、腎小球及腎小管濾過功能障礙等特點[1]。統計[2]顯示，有超過50%的SLE患者存在明顯腎臟受累表現，且腎衰竭是導致SLE患者死亡、預后差的關鍵原因。目前認為LN發病與免疫復合物形成及免疫細胞因子異常等有關，對其治療多采用免疫抑制劑、糖皮質激素類藥物干預，常用藥物包括潑尼松、環磷酰胺等，但既往研究[3-4]多圍繞單藥治療LN的療效對比，對二藥聯合治療LN的療效研究較為少見。本研究探討環磷酰胺聯合潑尼松治療LN的效果及對患者免疫功能、血清炎癥因子的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月—2018年8月醫院收治的90例LN患者。納入標準: ① 年齡>18歲; ② 符合《實用內科學》[5]中LN診斷標準; ③ 均為活動性LN; ④ SLE病程不超過2年; ⑤ 伴皮疹、發熱、關節炎、漿膜炎或腎病綜合征等癥狀; ⑥ 尿檢提示尿蛋白、尿紅細胞增加; ⑦ 抗雙鏈DNA抗體及抗核抗體篩查均陽性，伴明顯腎功能損害; ⑧ 雙腎體積未縮小; ⑨已簽署知情同意書，經倫理委員會審批。排除標準: ① 合并心、肝、肺器質性功能障礙者; ② 合并梗阻性腎病者; ③ 伴水電解質失衡者; ④ 合并嚴重感染者; ⑤ 近期有腎毒性藥物應用史者; ⑥ 非活動性LN者; ⑦ 合并嚴重精神疾病者; ⑧ 對環磷酰胺、潑尼松過敏者; ⑨ 不能配合者; ⑩ 孕期或哺乳期女性。按就診順序編號，采用隨機信封法分為對照組(n=45)與觀察組(n=45)。對照組男14例，女31例; 年齡23～49歲，平均(32.50±5.30)歲; 病程4～20個月，平均(9.80±3.40)個月; 疾病活動度: 中度38例，重度7例。觀察組中男13例，女32例; 年齡24～51歲，平均(33.10±5.90)歲; 病程3～21個月，平均(9.60±3.10)個月; 疾病活動度: 中度39例，重度6例。2組一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

對照組采用潑尼松(許昌奧森制藥有限公司生產，國藥準字H41021232)治療，晨起頓服，初始劑量0.8 mg/(kg·d), 治療8周后根據病情逐漸減量至5～10 mg/d, 并維持治療12個月。觀察組加用環磷酰胺(浙江海正藥業股份有限公司生產，國藥準字H20093393)治療，按每平方米體表面積0.5～1.0 g 環磷酰胺溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液內靜滴，給藥前、后24 h均囑咐患者大量飲水，每4周1次，連續6個月后改為每3個月1次，共治療12個月。

1.3 觀察指標

① 療效評定。療程結束后評定效果。參照文獻[6]擬定療效標準，分為顯效: LN癥狀及體征消失，實驗室指標恢復正常，病情穩定, 24 h尿蛋白定量降低≥50%; 有效: LN癥狀及體征改善，實驗室指標趨向正常, 24 h尿蛋白定量降低<50%; 無效: 未達上述標準，各指標皆無改善。總有效率=顯效率+有效率。② 免疫指標測定。治療前、療程結束均留取患者外周靜脈血，采用免疫透射比濁法測定免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、補體C3、補體C4水平，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司。③ 腎功能指標測定。治療前、療程結束后均留取患者血尿標本，采用美國Vital Diagnostics公司monitor100型血沉儀測定紅細胞沉降率(ESR)水平，采用速率法測定血清肌酐(Scr)水平，采用日立公司7600型全自動生化分析儀測定24 h尿蛋白定量，試劑盒購自英國朗道公司。④ 炎癥因子測定。治療前、療程結束均留取血標本，采用散射比濁法測定類風濕因子(RHF)、C反應蛋白(CRP)水平，采用酶聯免疫吸附法測定白介素-17(IL-17)水平, RHF、CRP試劑盒均購自美國貝克曼庫爾特公司, IL-17試劑盒購自美國R&D公司。⑤ 不良反應觀察。記錄2組治療期間不良反應發生率。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組療效比較

觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05), 見表1。

表1 2組療效比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

2.2 2組免疫指標比較

療程結束后, 2組IgA、IgM、IgG均顯著降低, C3、C4顯著上升(P<0.05), 觀察組療程結束時IgA、IgM、IgG顯著低于對照組, C3、C4顯著高于對照組(P<0.05), 見表2。

2.3 2組腎功能指標比較

治療前, 2組ESR、Scr及24 h尿蛋白定量水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 療程結束后, 2組ESR、Scr及24 h尿蛋白定量水平均較治療前顯著降低(P<0.05), 觀察組療程結束后上述指標均顯著低于對照組(P<0.05), 見表3。

2.4 2組炎癥因子比較

療程結束后, 2組RHF、CRP、IL-17均較治療前顯著降低(P<0.05), 觀察組上述指標均顯著低于對照組(P<0.05), 見表4。

2.5 2組不良反應比較

2組總不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表5。

3 討 論

LN為SLE嚴重并發癥，大部分SLE患者均伴不同程度腎臟功能受損表現[7]。目前尚未完全明確LN病因，多認為與遺傳、免疫功能紊亂、激素功能失調等有關[8-9]。SLE患者免疫復合物沉積于腎臟，導致補體激活，釋放大量炎癥因子，導致腎臟功能受損，誘發LN。研究[10-11]指出，大部分SLE或LN患者普遍存在血清免疫球蛋白調節紊亂現象，以免疫球蛋白異常增高及補體水平異常下降為特征。本研究發現, LN患者治療前血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均處于較高水平，而補體C3、C4處于低水平，與上述報道結論相符，表明LN患者存在明顯的免疫紊亂表現。

表2 2組治療前后免疫指標變化比較

IgA: 免疫球蛋白A; IgG: 免疫球蛋白G; IgM: 免疫球蛋白M。與治療前相比, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 2組治療前后腎功能指標比較

ESR: 紅細胞沉降率; Scr: 血清肌酐。與治療前相比, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表4 2組治療前后炎癥因子水平比較

RHF: 類風濕因子; CRP: C反應蛋白; IL-17: 白介素-17。與治療前相比, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表5 2組不良反應發生率比較[n(%)]

有學者[12]指出, CRP、IL-17等多類細胞因子均參與LN免疫紊亂過程。IL-17系由Th17細胞所釋放的促炎癥因子，與腫瘤壞死因子存在協同作用，可強化致炎效果。研究[13]發現，部分自身免疫性疾病患者血清IL-17均呈明顯表達上調特點。Ciruelo等[14]指出, IL-17與LN病情活動度有關，即IL-17水平越高，提示LN病情進展速度越快。CRP是典型促炎應激指標，由肝臟合成，炎癥刺激后產生，反映機體炎性損傷程度，一般正常健康人CRP水平較低，而在細菌感染、炎癥損傷后, CRP濃度明顯上調。研究[15]指出, SLE疾病進程中, CRP表達呈明顯上調，且LN伴多種免疫學異常，包括多克隆B細胞激活, T淋巴細胞功能異常等, T細胞增殖反應降低，抗原呈遞細胞功能發生改變，引起淋巴細胞多克隆活化，導致RHF、抗核抗體等自身抗體產生，以活動期更為典型。本研究納入所有LN患者均為活動期患者，治療前采集血清標本發現，患者血CRP、IL-17、RHF均處于較高水平，與Wang等[16]測定的正常健康人有明顯區別，表明LN患者自身抗體及炎癥因子異常增多，可引起組織免疫復合損傷，加重LN病情，因此必須重視LN的免疫抑制干預。

潑尼松與環磷酰胺均為目前治療LN的常用藥物[17-18], 其中潑尼松為人工合成糖皮質激素類藥物，具明顯抗過敏及抗炎作用，可抑制炎癥滲出，降低血管壁細胞膜通透性，抑制單核細胞、中性粒細胞等具吞噬功能細胞因子釋放，發揮免疫抑制及抗炎效應，同時組胺類物質釋放有明顯抑制作用，目前廣泛應用于SLE治療中。鄧菲等[19]研究發現，采用潑尼松治療LN對改善免疫功能有積極的作用。但也有學者[20]指出，部分患者單獨應用潑尼松療效不佳，且長期應用不良反應居多。Houssiau等[21]發現，采用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療LN療效優于單獨應用糖皮質激素類藥物。環磷酰胺系臨床常用免疫抑制劑，屬人工合成烷化劑，可抑制淋巴細胞及T細胞增殖，改善細胞免疫，同時對淋巴母細胞抗原刺激反應存在抑制作用，可阻止免疫球蛋白及抗體產生[22]。本研究中，對照組單用潑尼松治療，觀察組加用環磷酰胺治療，結果發現，觀察組療效顯著優于對照組，且療程結束時免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平均降低，補體C3、C4上升，其水平變化幅度均大于對照組; 同時，觀察組腎功能改善優于對照組，炎癥因子下調幅度大于對照組，分析可能與二者聯合治療可發揮協同優勢，強化抗炎、抗過敏及免疫抑制效應，改善患者腎功能及免疫功能有關。此外, 2組不良反應發生率比較無顯著差異，主要與環磷酰胺存在降白細胞作用，可與糖皮質激素所引起的白細胞上升產生協同作用，抑制此類不良反應發生有關。

綜上所述，環磷酰胺聯合潑尼松治療LN療效肯定，可改善LN機體免疫功能及腎功能，下調CRP、RHF、IL-17等炎癥因子水平，且安全性較好。