高壓氧聯(lián)合丹參注射液對(duì)血管性癡呆患者血液流變學(xué)、血管搏動(dòng)指數(shù)、認(rèn)知功能的影響

曹向?qū)?/p>

(延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院 老年病科, 陜西 咸陽(yáng), 712000)

血管性癡呆(VD)是腦梗死后的繼發(fā)性病癥之一，主要由缺血性腦卒中、出血性腦卒中等腦血管病變引起，腦組織受損后導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、記憶力下降及情緒行為異常等嚴(yán)重事件。隨著腦血管疾病的發(fā)生率逐年上升, VD發(fā)病率也逐年升高[1], 嚴(yán)重威脅患者的身心健康，僅約2%的患者能得到及時(shí)治療。如何有效防治VD現(xiàn)已成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)研究[2]發(fā)現(xiàn)，中藥在防治血管性癡呆方面具有重大價(jià)值，丹參注射液具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心的功效，有助于改善動(dòng)脈硬化和腦循環(huán)。有關(guān)研究[3]發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆的嚴(yán)重程度與動(dòng)脈硬化程度具有一定聯(lián)系，因此可將丹參注射液用于治療VD患者，改善其認(rèn)知功能。血液流變學(xué)異常是VD中無(wú)法忽視的因素，患者血液成分和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，引起血液流變學(xué)指標(biāo)改變、血黏度增高，一定程度上影響血液循環(huán)。腦血液循環(huán)障礙則導(dǎo)致腦組織灌注不足，局部腦組織缺血缺氧后，腦組織中海馬神經(jīng)元逐漸凋亡，最終引起患者認(rèn)知功能減退。目前，臨床缺乏單一用藥治療血管性癡呆的特效藥，一般應(yīng)用綜合療法，即高壓氧聯(lián)合藥物治療[4]。本研究探析高壓氧聯(lián)合丹參注射液對(duì)血管性癡呆患者血液流變學(xué)、血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)、認(rèn)知功能等的影響，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2015年8月—2018年8月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的90例血管性癡呆的患者為研究對(duì)象，平均年齡為(64.46±5.56)歲，男女分別為57、33例，平均病程(12.54±2.58)個(gè)月。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法平均分為2組。對(duì)照組平均年齡(62.68±5.34)歲，男女分別為28、17例，平均病程(12.37±2.74)個(gè)月; 觀察組平均年齡(67.04±6.27)歲，男女分別為29、16例，平均病程(12.82±3.41)個(gè)月; 經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)同意，患者及其家屬知情了解，并簽署同意書(shū), 2組一般資料差異不顯著(P>0.05), 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn): 所有患者符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)系統(tǒng)和卒中研究所與瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)(NNDS-AIREN)所制定的《血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]對(duì)VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為VD的患者; 經(jīng)頭顱CT或MRI檢查可診斷腦梗死或腦出血，且腦血管疾病發(fā)病3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癡呆; 符合中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科延緩衰老專(zhuān)業(yè)委員會(huì)于2002年制定的“血管性癡呆診斷、辨證及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)”中的腎精虧虛的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]; 簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分<27分。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并阿爾茨海默病、全身性疾病等其他原因引起的癡呆患者; 合并精神障礙或嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的患者; 合并肝、腎功能障礙的患者; 對(duì)本次研究藥物潛在過(guò)敏者。

1.2 研究方法

對(duì)照組采用常規(guī)藥物治療聯(lián)合高壓氧治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參注射液治療。

對(duì)照組給予患者尼莫地平、辛伐他丁、吡拉西坦、腸溶阿司匹林及維生素E等常規(guī)藥物治療，治療2周為1個(gè)療程，持續(xù)治療4周，共2個(gè)療程。基礎(chǔ)藥物治療同時(shí)聯(lián)合高壓氧治療，采用寧波科琦達(dá)塑膠科技有限公司生產(chǎn)的空氣加壓氧艙，治療壓力調(diào)整為0.02 MPa, 分別進(jìn)行升壓20 min、穩(wěn)壓50 min、減壓20 min, 每次治療總時(shí)間為90 min, 1次/d, 治療10 d為1個(gè)療程，每個(gè)療程間隔1周，治療2個(gè)療程，共1個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，予以丹參注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020177, 10 mL/支)3支溶于250 mL的5%葡萄糖注射用溶液中，靜脈滴注, 30 mL/d, 1次/d, 治療2周為1個(gè)療程，持續(xù)治療4周，共2個(gè)療程。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患者分別于治療前后空腹抽取肘部外周靜脈血5 mL, 采用全自動(dòng)血流變儀來(lái)測(cè)定血漿黏度、全血高切黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)。采用經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)儀進(jìn)行檢測(cè)，將探頭頻率調(diào)整為2 MHz, 探測(cè)深度控制為45～66 mm, 分別經(jīng)患者枕窗處探測(cè)基底動(dòng)脈(BA)、椎動(dòng)脈(VA)處血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，經(jīng)患者顳窗處探測(cè)雙側(cè)大腦前動(dòng)脈(ACA)、大腦中動(dòng)脈(MCA)和大腦后動(dòng)脈(PCA)處血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)=(收縮峰血流速度-舒張末血流速度)/平均血流速度。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 認(rèn)知功能評(píng)定: 所有患者于治療前、聯(lián)合治療1個(gè)月后進(jìn)行認(rèn)知能力評(píng)定，均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富且經(jīng)過(guò)術(shù)前培訓(xùn)的醫(yī)師完成測(cè)評(píng)。采用MMSE評(píng)定患者認(rèn)知能力，主要從定向力、記憶力、注意力、計(jì)算力等7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定，患者回答正確或完成項(xiàng)目1項(xiàng)，計(jì)1分，所有項(xiàng)得分相加，即為MMSE總分。滿(mǎn)分為30分，總分越高，提示患者認(rèn)知能力越好。

1.4.2 生活能力評(píng)定: 所有患者于治療前、聯(lián)合治療1個(gè)月后進(jìn)行生活能力評(píng)定，均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富且經(jīng)過(guò)術(shù)前培訓(xùn)的醫(yī)師完成測(cè)評(píng)。采用日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)評(píng)定患者生活能力，主要從進(jìn)餐、洗漱、穿衣、行走等10個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定，滿(mǎn)分為100分，總分越高，提示患者日常生活能力越好。

1.4.3 抑郁評(píng)分: 所有患者與治療前、聯(lián)合治療1個(gè)月后進(jìn)行抑郁情緒評(píng)定，均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富且經(jīng)過(guò)術(shù)前培訓(xùn)的醫(yī)師完成測(cè)評(píng)。采用漢密頓抑郁量表(HAMD)從抑郁情緒、睡眠狀況、焦慮狀況等方面分別評(píng)估患者治療前后抑郁程度，0、1、2、3、4分分別為無(wú)、輕度、中度、重度、很重; HAMD總分<7分為正常; HAMD總分7～<17分提示可能存在抑郁; HAMD總分17～24分提示肯定有抑郁癥; HAMD總分>24分，提示嚴(yán)重抑郁癥。

1.4.4 腦電圖頻譜功率分析(EPSA): 所有患者均于治療前后進(jìn)行EPSA, 應(yīng)用數(shù)字化腦電監(jiān)護(hù)系統(tǒng)進(jìn)行腦電檢測(cè)，并應(yīng)用分析軟件計(jì)算各頻段頻譜相對(duì)功率值。

1.5 療效評(píng)定

根據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)第12次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議中VD相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分。治愈: 患者臨床癥狀完全消失，認(rèn)知障礙和行為障礙完全消失，生活可自理，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常水平; 顯效: 患者臨床癥狀基本消失，認(rèn)知障礙和行為障礙基本消失，生活基本可自理，實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)改善2項(xiàng)以上; 有效: 患者臨床癥狀有所減輕，生活仍無(wú)法自理，認(rèn)知功能未完全改善，反應(yīng)較遲鈍，實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)改善至少1項(xiàng); 無(wú)效: 患者臨床癥狀、認(rèn)知功能和實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)等均無(wú)顯著改善或惡化。臨床療效總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組臨床療效總有效率為95.55%, 顯著高于對(duì)照組的80.00%(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

2.2 2組患者血液流變學(xué)指標(biāo)水平及PI比較

治療后, 2組血漿黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及PI均較治療前顯著改善(P<0.05)。治療后，觀察組血漿黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、PI均顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 見(jiàn)表2。治療后，觀察組BA、MCA、ACA、PCA及VA處PI均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平及PI水平比較

PI: 血管搏動(dòng)指數(shù)。與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表3 2組治療后PI值比較

PI: 血管搏動(dòng)指數(shù); BA: 基底動(dòng)脈; VA: 椎動(dòng)脈; ACA: 大腦前動(dòng)脈; MCA: 大腦中動(dòng)脈; PCA: 大腦后動(dòng)脈。與對(duì)照組比較, *P<0.05。

2.3 2組患者認(rèn)知能力、生活能力及抑郁情況的評(píng)分比較

治療后, 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分、ADL評(píng)分及HAMD評(píng)分均較治療前顯著改善(P<0.05)。觀察組治療后MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組, HAMD評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

分

MMSE: 簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表; ADL: 日常生活活動(dòng)能力量表; HAMD: 漢密頓抑郁量表。

與治療前, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.4 2組患者治療前后EPSA情況比較

治療后, 2組EPSA指標(biāo)均較治療前有所改善(P<0.05)。治療后，觀察組α頻譜相對(duì)功率值顯著高于對(duì)照組,θ頻譜、δ頻譜相對(duì)功率值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后EPSA情況比較

EPSA: 腦電圖頻譜功率分析。與治療前, *P<0.05;

與對(duì)照組比較, #P<0.05。

3 討 論

VD主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能缺損，多見(jiàn)于60歲以上老年人群，其發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能與腦血管疾病所致的腦區(qū)低灌注有關(guān)。VD的病理基礎(chǔ)主要是廣泛的腦動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死，動(dòng)脈粥樣硬化引起頸動(dòng)脈的狹窄、閉塞，同時(shí)血管受損，造成血管持續(xù)缺血、缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致大腦參與認(rèn)知功能的區(qū)域處于長(zhǎng)期缺血性低灌注狀態(tài)[7], 一定程度上影響患者的認(rèn)知功能，產(chǎn)生血管性癡呆。近年來(lái)VD的患病率呈持續(xù)增高的趨勢(shì)，患者出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙已成為影響其日常生活能力的主要原因。目前，臨床治療VD患者的關(guān)鍵步驟是提高患者大腦缺血低灌注區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞代謝能力[8], 保護(hù)腦組織內(nèi)海馬神經(jīng)元，通過(guò)逆轉(zhuǎn)可逆性神經(jīng)元的損傷，減輕VD發(fā)病的臨床癥狀。同時(shí)，由于VD發(fā)病大多與其原發(fā)性腦血管病有關(guān)，臨床可通過(guò)對(duì)原發(fā)性腦血管病的控制，避免神經(jīng)細(xì)胞長(zhǎng)期受損，以恢復(fù)患者認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。

神經(jīng)內(nèi)科將高壓氧療法廣泛應(yīng)用于腦卒中等缺血缺氧性腦病的治療，同時(shí)也用于治療VD。臨床研究[9]發(fā)現(xiàn)，高壓氧聯(lián)合藥物治療可顯著提高老年VD患者的行為和定向力、記憶力和計(jì)算能力等認(rèn)知能力。本研究過(guò)程中，觀察組臨床療效總有效率顯著高于對(duì)照組，觀察組的丹參注射液是一種從中藥丹參和降香中提取的復(fù)方中藥制劑，具有抑制血小板聚集，防止血栓形成的作用，可控制原發(fā)性腦血管疾病的病情; 丹參能起鈣拮抗作用，通過(guò)改善VD患者缺血損傷時(shí)腦組織細(xì)胞內(nèi)鈣離子的積聚情況，有效避免神經(jīng)元膜脂氧化[10], 以維持腦組織細(xì)胞內(nèi)離子內(nèi)環(huán)境處于平衡狀態(tài)，減少繼發(fā)性損害。而常規(guī)治療藥物中，尼莫地平作為一種能保護(hù)神經(jīng)元的鈣離子拮抗劑，可通過(guò)抑制腦組織細(xì)胞內(nèi)的鈣超載有效避免因鈣超載導(dǎo)致的損傷，以達(dá)到修復(fù)神經(jīng)元功能，保護(hù)血管活性及神經(jīng)元的功效[11]。以上藥物配合高壓氧治療，利用高壓氧保護(hù)患者血腦屏障的優(yōu)勢(shì)，增強(qiáng)血腦屏障的通透性，提高藥物利用效率[12], 充分發(fā)揮藥物治療作用。這提示在高壓氧聯(lián)合常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參注射液治療VD, 臨床療效顯著，能夠緩解VD臨床癥狀，改善認(rèn)知功能。

此外，高壓氧聯(lián)合藥物治療能夠提高腦損傷處氧分壓，迅速恢復(fù)正常供血供氧，減輕VD患者的腦組織缺血再灌注損傷，減少氧自由基損害，且相對(duì)降低紅細(xì)胞比積和血漿黏度，增強(qiáng)纖維蛋白酶活性，從而抑制血小板聚集，減少紅細(xì)胞聚集。本研究結(jié)果中，觀察組治療后血漿黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著低于對(duì)照組，這是因?yàn)榈⒆⑸湟核幬镒饔煤螅欢ǔ潭葴p少脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量，且可提高超氧化物歧化酶在腦供血不足區(qū)域的含量，增加血清中超氧化物歧化酶的活性。超氧化物歧化酶[13-15]具有提高清除過(guò)量氧自由基的能力，能夠提升缺血局灶對(duì)缺氧狀態(tài)的抵抗能力，減少腦組織膜類(lèi)結(jié)構(gòu)的損害，進(jìn)而保護(hù)腦血管生物膜。同時(shí)，丹參注射液起效后可選擇性抑制血栓素B2合成酶的活性，進(jìn)而降低血漿黏度、有效抑制血小板聚集，改善VD患者腦梗死部位周?chē)难貉h(huán)供應(yīng)情況。

PI是臨床反映血管阻力的重要指標(biāo)[16-18], Vicenzini E等[19]研究發(fā)現(xiàn), VD患者血流速度減慢, PI指數(shù)出現(xiàn)增高趨勢(shì)，這主要是因VD發(fā)病前存在腦動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死。本研究中，高壓氧聯(lián)合藥物治療1個(gè)月后，觀察組BA、MCA、ACA、PCA及VA處PI均顯著低于對(duì)照組，這說(shuō)明在高壓氧聯(lián)合常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合丹參注射液更能顯著改善PI。主要是因?yàn)榈⒆⑸湟褐泻械⑼?lèi)成分，因丹參酮具有脂溶性強(qiáng)的特點(diǎn)，利于自身及其他藥物通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，增加腦組織血液灌注量，改善腦組織微循環(huán)，進(jìn)而降低腦動(dòng)脈血管張力，充分?jǐn)U張腦血管，最終顯著降低腦血管阻力，改善腦血流情況并促進(jìn)腦組織恢復(fù)。VD患者PI水平受腦血流量和血流速度的影響，聯(lián)合丹參注射液治療后可顯著改善腦血管灌注量，加快VD患者腦血流速度，最終改善梗死部位的搏動(dòng)指數(shù)水平[20]。

治療后, 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分、ADL評(píng)分及HAMD評(píng)分均較本組治療前顯著改善，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明高壓氧聯(lián)合丹參注射液治療起到了抗栓、調(diào)脂及抗氧化的作用，通過(guò)改善血管壁通透性，有效減輕腦損傷程度，可有效保護(hù)腦微血管平滑肌細(xì)胞，活化殘存神經(jīng)元細(xì)胞[21], 進(jìn)而改善VD患者認(rèn)知功能，提高其自主生活能力，減少抑郁等不良情緒。Leon-Carrion J等[22]研究發(fā)現(xiàn)，腦功能受損時(shí)，定量腦電圖中表現(xiàn)為δ、θ頻段功率比例上升, α頻段功率比例降低。治療后, 2組患者δ、θ頻段比例下降,α頻段比例上升，這證實(shí)了高壓氧聯(lián)合藥物治療可改善VD患者的腦電活動(dòng)及相應(yīng)皮層功能，且觀察組α頻譜、θ頻譜、δ頻譜相對(duì)功率值均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合丹參注射液改善效果更為顯著，丹參注射液可改善神經(jīng)元功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)元缺血或代謝水平。

綜上所述，高壓氧聯(lián)合丹參注射液治療VD患者效果顯著，能有效改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)及PI指數(shù)水平，有助于改善患者認(rèn)知功能。