恩替卡韋聯(lián)合長效干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床研究*

張曉艷，張海濤△，楊立新，孟 娟，鞏春燕

（1.河北省唐山市傳染病醫(yī)院，河北 唐山 063020； 2.河北省唐山市第二醫(yī)院，河北 唐山 063000；3.河北省唐山市鐵路中心醫(yī)院，河北 唐山 063003）

乙型肝炎（簡稱乙肝）抗病毒治療藥物主要有干擾素和核苷類似物兩大類，目前多認為，兩藥聯(lián)合或序貫應用，均能增強抗病毒效果，且基線轉氨酶水平會對治

療后病毒學應答產生影響，但此觀點并未得到公認[1]。本研究中觀察了恩替卡韋（ETV）聯(lián)合長效干擾素（聚乙二醇干擾素 α-2a，PegINFα-2a）治療乙肝 e抗原（HBeAg）陽性慢性乙肝的效果，同時觀察丙氨酸氨基轉移酶（ALT）不同基線水平對抗病素療效的影響。目前所有入組患者治療的第1階段療程已滿48周，停用干擾素，繼續(xù)服用EVT。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[1]慢性乙肝診斷標準，且HBeAg為陽性；乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）≥1×105拷貝 /mL，ALT、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）均為80～400 U/L，白蛋白（ALB）0 ～45 g/L，總膽紅素（TBil）＜35.0 μmol/L；血清肌酐水平正常；未接受過抗病毒治療；能堅持完成療程，臨床資料完善。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：肝硬化；其他類型病毒性肝炎，肝炎急性期，肝癌，自身免疫性肝病，酒精性肝硬化，膽汁淤積型肝硬化等；嚴重基礎疾病，如心、腎、肺、腦等功能障礙，營養(yǎng)不良性疾病；妊娠期或哺乳期；同時參與其他研究。

病例選擇與分組：選取河北省唐山市傳染病醫(yī)院2015年5月至2017年1月收治的HBeAg陽性慢性乙肝患者100例，采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）

1.2 方法

兩組患者均口服恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規(guī)格為每片0.5 mg），每日1次，每次0.5 mg；研究組患者加用聚乙二醇干擾素α-2a注射液（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20120075，規(guī)格為每支 0.5 mL ∶180 μg）180 μg 皮下注射，每周1次；均持續(xù)治療48周。

1.3 觀察指標

采用熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）儀定量檢測HBV DNA水平，低于1×103拷貝/mL為轉陰，試劑盒購自江蘇碧云天科技有限公司；電化學發(fā)光法檢測HBV血清學標志物，包括 HBeAg、乙肝表面抗原（HBsAg），試劑盒均購自北京中杉金橋生物有限公司；全自動生化檢測儀檢測血清肝、腎功能，包括ALT、AST、TBil、ALB和血肌酐水平，均每隔12周檢測1次。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表7。兩組患者治療12周、24周、48周及隨訪24周時檢測甲狀腺功能，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。研究組有43例患者治療開始1周出現(xiàn)輕度發(fā)熱、全身酸痛等不良反應，給予對癥治療后，癥狀緩解；12例患者治療8周內出現(xiàn)白細胞（WBC）和血小板（PLT）計數(shù)輕度下降，給予粒細胞集落刺激因子維持治療后恢復正常。對照組有12例患者出現(xiàn)輕度頭暈、惡心和腹瀉，對癥治療后癥狀好轉或消失。兩組均無因藥品不良反應而停止抗病毒治療的情況，均完成48周治療，治療期間未出現(xiàn)HBeAg逆轉或病毒學復發(fā)的情況。兩組患者肌酐水平均正常。

表2 兩組患者HBeAg轉陰及血清學轉換情況比較[例（%），n=50]

表3 兩組患者HBsAg轉陰及血清學轉換情況比較[例（%），n=50]

表4 兩組患者HBV DNA轉陰情況比較[例（%），n=50]

表5 研究組不同ALT基線水平患者HBeAg血清學轉換及HBV DNA轉陰情況比較[例（%）]

表6 對照組不同ALT基線水平患者HBeAg血清學轉換及HBV DNA轉陰情況比較[例（%）]

表7 兩組患者肝功能比較（X ± s，n=50）

3 討論

抗病毒是治療慢性乙肝的關鍵，長期持續(xù)地抑制病毒復制，可恢復肝功能指標和改善組織病理狀態(tài)。目前應用于臨床的抗HBV的主要藥物是干擾素和核苷類似物。為了達到更好的療效、減少復發(fā)或者耐藥，臨床更傾向于多藥聯(lián)合或序貫治療。干擾素聯(lián)合核苷類似物聯(lián)合或序貫治療的近期和遠期療效仍處在探索階段[1]。

核苷類似物EVT具有抗HBV作用強、不良反應小、耐藥率低的特點[2]。研究表明，ETV治療HBeAg陽性慢性乙型患者48周時，HBV DNA轉陰（＜300拷貝/mL）率為67%、HBeAg血清學轉換率僅為21%、ALT復常率為68%，而HBsAg清除率極低，治療1年僅為1% ～3%[3]。因此，目前臨床傾向于延長療程以獲得較好的療效。研究顯示，ETV治療HBeAg陽性慢性乙肝患者5年HBV DNA轉陰率為94%，ALT復常率為80%，而5年的累計耐藥發(fā)生率為1.2%[4]。本研究中，對照組治療48周時HBeAg轉陰率及血清學轉換率，HBsAg轉陰率及血清學轉換率均與上述文獻報道相符；HBV DNA轉陰率高于多數(shù)研究結果；肝功能指標除TBil外均降至正常值范圍。

PegIFN-α抗HBV治療時具有相對較高的HBeAg血清轉換率、HBV DNA抑制及生化學應答率。多項國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的CHB患者，采用每周注射 PegIFN-α -2a（180 μg）1 次，治療48周，停藥隨訪24周時，HBeAg血清學轉換率為32% ～36%[5]。目前臨床正在嘗試PegIFN-α與核苷類似物連用或序貫使用以試圖提高療效。干擾素聯(lián)合EVT治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的機制，是利用了EVT抗HBV作用強、起效快的優(yōu)點，以及干擾素免疫調節(jié)作用及持久的病毒學反應。干擾素與EVT作用于HBV的靶位不同，無競爭抑制作用，而且二者作用互補，有相加或

協(xié)同功能。但聯(lián)合治療方案是否能提高療效仍不確切[1]，聯(lián)合方案較PegIFN-α單藥在治療結束時HBeAg轉換、HBsAg清除、病毒學應答、生化學應答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應答率[6]。本研究中，研究組治療48周時的HBeAg轉陰率及血清學轉換率明顯高于單藥組，但在HBsAg轉陰率、血清學轉換率、HBV DNA轉陰率方面，并未顯示出優(yōu)勢；在肝功能改善方面，研究組僅有較弱的優(yōu)勢。研究顯示，PegIFN-α治療HBeAg陽性慢性乙肝過程中，基線ALT水平對抗病毒療效有影響，較高的ALT水平組治療結束時有較高的HBeAg血清學轉換率及HBV DNA轉陰率[1]。本研究結果并未顯示出這種規(guī)律，可能與入選病例總體ALT水平不高有關。本研究中，有關干擾素和EVT的不良反應均較輕，對癥治療后患者繼續(xù)完成了48周治療，未出現(xiàn)HBeAg逆轉或病毒學復發(fā)的情況。

綜上所述，EVT聯(lián)合長效干擾素治療HBeAg陽性慢性乙肝48周時，研究組僅在HBeAg轉陰率及血清學轉換率方面較對照組顯示出優(yōu)勢。聯(lián)合組療程滿48周時停用干擾素，與單藥組共同單獨服用EVT繼續(xù)治療。后期將繼續(xù)觀察后續(xù)的療效、不良反應及復發(fā)情況。