連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)膿毒癥急性腎損傷患者尿ALR、NHE3及血IL-18的影響*

岳英麗,陳珊珊△,韓 斌

(廊坊市人民醫(yī)院:1.腎內(nèi)科;2.重癥醫(yī)學(xué)科,河北廊坊 065000)

膿毒癥急性腎損傷是指一種由膿毒癥引發(fā)的急性腎功能障礙和器官損害綜合征，是導(dǎo)致膿毒癥病患者死亡的主要原因之一，其病死率高達(dá)68%。炎癥反應(yīng)嚴(yán)重影響該病的發(fā)展，因此清除體內(nèi)的炎癥介質(zhì)是治療膿毒癥急性腎損傷的重要手段[1-2]。連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)是通過(guò)體外循環(huán)血液凈化方式連續(xù)、緩慢清除水及溶質(zhì)的一種血液凈化治療技術(shù)，以替代腎臟功能[3]，能有效清除體內(nèi)的炎癥因子，以達(dá)到減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)的目的。肝再生增強(qiáng)因子(ALR)能減輕腎功能損傷和腎組織病理改變，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞再生修復(fù)；尿Na+/H+交換體亞型3(NHE3)是調(diào)節(jié)腎臟水鹽重吸收和酸堿平衡的主要亞型；白細(xì)胞介素-18(IL-18)是具有多種免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，在腎臟生理及病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。ALR、NHE3及IL-18是新型的診斷膿毒癥急性腎損傷的標(biāo)志物，能在一定程度上反映膿毒癥急性腎損傷患者的腎損傷情況[4-6]。為分析CRRT對(duì)膿毒癥急性腎損傷患者尿ALR、NHE3及血IL-18水平的影響，本課題組選取了72例膿毒癥急性腎損傷患者作為研究對(duì)象，旨在探討CRRT的治療效果，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)2014年12月至2018年2月收治的72例膿毒癥急性腎損傷患者作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和CRRT組，每組36例。對(duì)照組男22例、女14例；年齡42～62歲，平均(51.3±10.7)歲；急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE-Ⅱ評(píng)分)為(25.6±4.2)分；原發(fā)病類型：肺部感染28例，血源性感染5例，腹腔感染3例；致病菌類型：革蘭陰性桿菌18例，革蘭陽(yáng)性球菌7例，真菌5例，混合感染6例。CRRT組男20例、女16例，年齡43～62歲，平均(51.7±9.8)歲，APACHE-Ⅱ評(píng)分為(25.2±3.9)分，原發(fā)病類型：肺部感染27例，血源性感染7例，腹腔感染2例；致病菌類型：革蘭陰性桿菌20例，伴革蘭陽(yáng)性球菌6例，真菌6例，混合感染4例。兩組患者的性別、年齡、APACHE-Ⅱ評(píng)分等臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有患者均經(jīng)臨床確診為膿毒癥伴急性腎損傷，其中膿毒癥的診斷符合《2012年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性腎損傷的診斷符合《最新臨床實(shí)踐指南的爭(zhēng)議與共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)所有入選患者均無(wú)嚴(yán)重活動(dòng)性出血及嚴(yán)重肝腎功能障礙；(3)均無(wú)腎移植病史；(4)排除癌癥患者；(5)所有患者及其家屬均簽署知情同意書，同意參加本次研究。

1.3方法

1.3.1治療方法 對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化抗膿毒癥治療，包括(1)積極治療原發(fā)疾病，及時(shí)進(jìn)行液體復(fù)蘇；(2)常規(guī)應(yīng)用血必凈及烏司他丁等免疫調(diào)節(jié)藥物；(3)根據(jù)患者的藥敏結(jié)果，早期使用敏感抗菌藥物；(4)注意糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用和強(qiáng)化胰島素治療；(5)保護(hù)其他臟器及給予足夠的營(yíng)養(yǎng)支持；(6)慎用糖肽類等腎毒性藥物。CRRT組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用CRRT，具體包括：(1)采用Baxter公司生產(chǎn)的M25型血濾機(jī)通過(guò)頸內(nèi)靜脈或股靜脈置入雙腔透析管對(duì)患者行CRRT，治療模式為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)模式；(2)治療時(shí)間：12 h/d，3 d為一個(gè)周期，血流量：150～200 mL/min，置換液流速：40 mL/(kg·h)；(3)根據(jù)患者的個(gè)體情況合理應(yīng)用抗凝劑。

1.3.2測(cè)定方法 選用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)患者的尿ALR、尿NHE3及血IL-18表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定，所有試驗(yàn)操作嚴(yán)格按照上海紀(jì)寧有限公司的ELASA試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo) 留取所有患者入院及治療3 d后的血液和尿液各2 mL，將血液、尿液進(jìn)行離心，并分別收集離心后的血清和尿液，將二者置-80 ℃冰箱保存待檢。(1)患者治療前后的尿ALR、尿NHE3及血IL-18表達(dá)水平；(2)預(yù)后指標(biāo)：ICU住院時(shí)間、患者治療后的尿量恢復(fù)時(shí)間及心血管事件發(fā)生率(根據(jù)心血管病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定心血管事件)；(3)膿毒癥指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原及尿素氮；(4)病死率：治療后3個(gè)月隨訪患者死亡情況，病死率=(死亡例數(shù)/總例數(shù))×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)處理軟件對(duì)研究涉及的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的組間比較采用t檢驗(yàn)，單、多因素分析采用logistic回歸分析。P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1尿ALR、尿NHE3及血IL-18表達(dá)水平變化 治療前，兩組患者尿ALR、尿NHE3及血IL-18水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；患者接受治療3 d后，對(duì)照組和CRRT組患者的尿ALR、尿NHE3及血IL-18水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<005)；治療后，CRRT組患者上述3項(xiàng)指標(biāo)的水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<001)。見表1。

2.2膿毒癥指標(biāo)變化 治療前，兩組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒比例及降鈣素原比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3 d后，對(duì)照組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例及降鈣素原較治療前顯著上升(P<005)，而CRRT組的上述指標(biāo)較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后，對(duì)照組上述各項(xiàng)指標(biāo)均高于CRRT組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后的尿ALR、尿NHE3及血IL-18表達(dá)水平比較

注：與同組治療前比較，*P<005

表2 兩組患者治療前后的膿毒癥指標(biāo)結(jié)果比較

注：*與同組治療前比較，P<005

2.3預(yù)后 治療后，對(duì)照組的心血管事件發(fā)生率(41.7%)明顯高于CRRT組(19.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.189，P=.041)，且對(duì)照組的尿量恢復(fù)時(shí)間及ICU住院時(shí)間均明顯少于CRRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<001)，見表3。

表3 兩組患者治療后尿量恢復(fù)時(shí)間、心血管事件發(fā)生率及ICU住院時(shí)間的比較

2.4病死率 治療后，對(duì)照組的病死率為58.9%(21/36)，顯著高于CRRT組20.3%(7/36)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.455，P=0.001)。

2.5ALR、NHE3及IL-18與預(yù)后相關(guān)性分析 通過(guò)logistic單變量回歸分析發(fā)現(xiàn)：CRRT治療后，尿ALR、NHE3及血IL-18水平對(duì)預(yù)后均具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值(P<005)，IL-18為患者術(shù)后心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.545，95%CI=2.134～6.342，P=0.011)；多因素logistic回歸分析顯示：ALR(OR=1.028，95%CI=1.046～1.131，P=0.035)、NHE3(OR=1.045，95%CI=1.032～1.142，P=0.023)及IL-18(OR=1.253，95%CI=1.341～2.127，P=0.036)為患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 討 論

膿毒癥是感染合并有全身炎癥反應(yīng)的綜合征，以原發(fā)感染病灶、全身炎癥反應(yīng)以及器官灌注不足為主要臨床體征，病情兇險(xiǎn)，病死率極高。膿毒癥初期會(huì)引起全身刺激中性粒細(xì)胞釋放溶酶體酶、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等炎性介質(zhì)的爆發(fā)性分泌[7]，而隨著病情的進(jìn)展會(huì)引起患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞大量凋亡和免疫功能紊亂，增加機(jī)體易感性[8]，最后會(huì)造成多器官功能損害，而腎臟是該病最常見的受累器官。郭東晨等[9]研究表明，超過(guò)一半的急性腎損傷患者的誘因?yàn)槟摱景Y，而膿毒癥急性腎損傷患者的病死率明顯高于一般的膿毒癥患者。目前膿毒癥急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要考慮可能與白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等瀑布式炎癥反應(yīng)、腎臟缺血-再灌注損傷、活性氧誘導(dǎo)學(xué)說(shuō)、腎小管毛細(xì)血管微循環(huán)障礙及一氧化氮學(xué)說(shuō)等機(jī)制有關(guān)[10]。因此，在常規(guī)的抗膿毒癥治療基礎(chǔ)上加用免疫調(diào)節(jié)治療是促進(jìn)患者臟器功能和免疫功能恢復(fù)，改善病情，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要措施。目前，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，CRRT由于能有效清除體內(nèi)的炎癥因子，改善體內(nèi)酸堿及電解質(zhì)失衡，同時(shí)還具有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于膿毒癥急性腎損傷的臨床治療。其主要作用機(jī)制可能與該方法通過(guò)吸附并清除體內(nèi)的毒素及炎癥因子來(lái)達(dá)到減輕免疫抑制及免疫麻痹，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的目的有關(guān)。但CRRT具體的作用機(jī)制尚未完全明確，其療效仍存在一定爭(zhēng)議[11]。

ALR作為一種在腎組織中有較高表達(dá)的細(xì)胞因子，既能促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的增殖又能抑制其凋亡、炎癥介質(zhì)的表達(dá)和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，當(dāng)患者出現(xiàn)急性腎損傷時(shí)，其水平在損傷和再生的腎小管上皮細(xì)胞中大量增加，被認(rèn)為可作為診斷急性腎損傷的新型標(biāo)志物[12]。NHE3是一種對(duì)細(xì)胞內(nèi)pH調(diào)節(jié)起重要作用的跨膜糖蛋白，參與腎小管上皮細(xì)胞的增殖與修復(fù)，F(xiàn)ANI等[13]研究表明，腎損傷患者的NHE3表達(dá)水平隨著其血肌酐水平的升高而增加，其表達(dá)較血肌酐表達(dá)更早，對(duì)于急性腎損傷患者的病情有預(yù)測(cè)價(jià)值。IL-18作為一種作用強(qiáng)大的炎癥因子，在膿毒癥急性腎損傷患者中有著較高的表達(dá)，是目前臨床常用的膿毒癥急性腎損傷診斷標(biāo)志物[14-15]。本研究表明，標(biāo)準(zhǔn)抗膿毒癥基礎(chǔ)上的CRRT治療能顯著降低膿毒癥急性腎損傷患者的尿ALR、NHE3及血IL-18水平(P<001)。對(duì)照組的尿量恢復(fù)時(shí)間、ICU住院時(shí)間、心血管事件發(fā)生率及病死率均明顯低于標(biāo)準(zhǔn)抗膿毒癥治療，并且相關(guān)性分析結(jié)果表明，IL-18為患者術(shù)后心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ALR、NHE3及IL-18為患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。提示CRRT治療可有效減少不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，更有利于患者的康復(fù)，并且可通過(guò)尿ALR、NHE3及血IL-18水平預(yù)測(cè)患者術(shù)后康復(fù)情況。這可能是由于CRRT不是通過(guò)直接過(guò)濾清除血漿中的ALR、NHE3及IL-18，而是通過(guò)早期改善腎小管功能，促進(jìn)其快速恢復(fù)以抑制急性腎損傷的進(jìn)程，從而促進(jìn)患者自身腎功能的恢復(fù)，使得上述指標(biāo)的表達(dá)出現(xiàn)下降，而上述指標(biāo)的下降能反過(guò)來(lái)促進(jìn)損傷腎小管上皮細(xì)胞的修復(fù)[16-18]。包新月[19]通過(guò)對(duì)84例膿毒癥急性腎損傷患者進(jìn)行CRRT治療，發(fā)現(xiàn)其能有效降低患者的炎癥因子表達(dá)，增強(qiáng)免疫功能，改善病情，而FISHER 等[20]的研究也表明，對(duì)膿毒癥急性腎損傷患者進(jìn)行CRRT治療，能有效降低腎損傷分子-1及中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白等腎損傷標(biāo)志物的表達(dá)，改善腎臟功能。此外，本研究還表明，經(jīng)治療后CRRT組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例及降鈣素原較治療前明顯下降(P<005)，而對(duì)照組較治療前變化不明顯，反有升高(P<005)，且CRRT的病死率更低(P<005)，這與其他報(bào)道文獻(xiàn)基本一致，說(shuō)明CRRT能有效延緩膿毒癥急性腎損傷的進(jìn)程，更好地控制感染，減少死亡風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié) 論

CRRT能明顯降低膿毒癥急性腎損傷患者ALR、NHE3及IL-18水平，延緩膿毒癥急性腎損傷進(jìn)程，降低心血管不良事件的發(fā)生，療效確切，值得臨床推廣。