體檢人群同型半胱氨酸與血脂水平相關性研究*

萬曉華，金 姍，王勝來，劉向祎△

(1.首都醫科大學附屬北京同仁醫院檢驗科,北京 100730；2.首都醫科大學第四臨床醫學院,北京 100176)

同型半胱氨酸(Hcy)是體內代謝過程中產生的一種含硫氨基酸。葉酸及維生素B12參與其代謝過程，其致病機制主要是損傷血管內皮功能，使血管平滑肌細胞增殖，影響凝血和纖溶等[1]。臨床研究及大規模流行病學調查表明，血漿Hcy水平升高是動脈硬化、動脈血栓的重要獨立危險因素[2-3]。脂質代謝異常也是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，而高Hcy可通過多種途徑加重高脂血癥對血管的損傷。高水平Hcy可直接造成血管內皮衰老及損傷，血管功能異常，并可通過氧化應激反應及內質網應激影響脂質代謝，造成血管壁脂肪堆積、血管重構、血小板功能紊亂等，從而加速動脈粥樣硬化并促進動脈和靜脈血栓形成，引起心腦血管疾病，增加心血管事件的風險[4-5]。本研究旨在通過對2 112例北京地區體檢人群的Hcy和血脂代謝指標的相關性分析，為Hcy在臨床診斷、疾病預警及其在體檢人群中的進一步廣泛應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2017年10月至2018年11月于首都醫科大學附屬北京同仁醫院的體檢人群納入本研究。納入標準：(1)平日體健；(2)經臨床體檢，無各種急慢性感染、腫瘤及風濕性疾病。 排除標準：(1)近期服用影響血 Hcy水平 及血脂水平藥物者；(2)嚴重肝腎功能不全、貧血、甲狀腺功能亢進、心功能不全患者；(3)遺傳代謝性疾病、惡性腫瘤，結締組織疾病者等。 本研究人群總體2 112例，其中男性1 091例，占51.66%，年齡20～68歲；女性1 021例，占48.34%，年齡20～67歲。本研究經首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會批準，所有研究人群均簽署知情同意書。

1.2方法 全部入選病例均禁食12 h以上，于次日清晨抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min,離心10 min，及時分離血清，上機檢測。所有檢測試驗均在儀器試劑狀態正常且質控在控的情況下進行，嚴格按照儀器及試劑操作規程(SOP)進行。血清Hcy及三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、葡萄糖(GLU)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)檢測儀器均使用美國Beckman-Coulter AU5800 全自動生化分析儀檢測，Hcy(酶循環法)試劑盒及校準品購自北京利德曼公司；血脂四項：TG(去游離法&酶法)、TC(膽固醇氧化酶法)、LDL-C(選擇性可溶化法)及HDL-C(化學修飾酶法)試劑盒及校準品購自日本協和；GLU(己糖激酶法)、BUN(尿素酶-谷氨酸脫氫酶法)、SCr(肌氨酸氧化酶法)的檢測均采用Beckman-Coulter原裝配套試劑盒及校準品。本研究檢測系統血清檢測項目質控品采用伯樂公司的兩水平血清化學質控品，批號分別為26421和26422。

本研究將2 112例體檢研究人群按性別分組，分析研究人群Hcy、血脂及其他生化指標等的分布特征，并將2 112 例研究人群按Hcy水平分為低Hcy組(Hcy≤15 μmol/L)和高Hcy組(Hcy>15 μmol/L)。本研依據《中國成人血脂異常防治指南》[6]，定義TG>1.70 mmol/L為異常TG組， TC>5.18 mmol/L為異常TC組，LDL-C>3.37mmol/L為異常LDL-C組，HDL-C<1.04 mmol/L為異常HDL-C組。

2 結 果

2.2按Hcy高、低分組的各項指標比較 低Hcy組共1 658例，其中男性700例，女性958例。高Hcy組共455例，其中男性391例，女性64例。低Hcy組年齡(48.04±14.14)歲，高Hcy組年齡(49.79±15.16)歲，兩組年齡比較差異有統計學意義(P<0.05)。低Hcy組中位Hcy水平為11.27(9.81～12.80)μmol/L，高Hcy組Hcy水平為17.93(16.00～21.80)μmol/L。血脂四項結果顯示，低Hcy組TG水平明顯低于高Hcy組(P<0.05)，而低Hcy組HDL-C水平明顯高于高Hcy組(P<0.05)，見表2。

表1 研究人群依性別分組的分布特征[M(P25～P75)]

表2 依Hcy分組的研究人群特征[M(P25～P75)]

2.3血清Hcy水平對血脂水平影響的線性回歸模型分析 如表3所示，單因素線性回歸模型分析結果顯示，對數處理后的數據lnHcy和lnTG呈正相關(β=0.211,SE=0.039,P<0.001),lnHcy和ln LDL-C呈正相關(β=0.075,SE=0.019,P<0.001)，而lnHcy和ln HDL-C呈負相關(β=-0.176,SE=0.018,P<0.001)。經調整性別、年齡、GLU、BUN、SCr等變量的多因素線性回歸模型分析顯示，lnHcy和ln LDL-C呈正相關(β=0.066,SE=0.021,P=0.002)而lnHcy和ln HDL-C呈負相關(β=-0.046,SE=0.019,P=0.013)。對于lnHDL-C，當將Hcy≤15 μmol/L作為參照時，單因素分析時Hcy>15 μmol/L獨立相關于lnHDL-C(β=-0.141,SE = 0.014,P<0.001)，多因素分析時結果仍顯示Hcy>15 μmol/L獨立相關于lnHDL-C的(β=-0.051,SE=0.014,P<0.001)。而對于lnTG，當將Hcy≤15 μmol/L作為參照時，雖然單因素分析時Hcy>15 μmol/L獨立相關于lnTG(β=0.156,SE=0.031,P<0.001)，但多因素分析時無統計學意義(P>0.05)。

2.4血清Hcy對血脂水平影響的logistic回歸模型分析 如表4所示，在單因素logistic回歸模型分析結果顯示，高lnHcy是發生高TG(OR=1.721,95%CI：1.279～2.316,P<0.001)、高LDL-C(OR=1.445,95%CI：1.069～1.954,P=0.017)和低HDL-C(OR=3.021,95%CI2.141～4.263,P<0.001)的危險因素。如表4所示，多因素logistic回歸模型分析結果顯示，高lnHcy是發生HDL-C異常降低的危險因素(OR=1.502,95%CI：1.021～2.209,P=0.039)，當將Hcy≤15 μmol/L作為參照時，Hcy>15 μmol/L是發生HDL-C異常降低的危險因素，具有統計學意義(OR=1.425，95%CI：1.080～1.881，P=0.012)。

表3 血清Hcy對血脂水平影響的線性回歸模型分析

續表3 血清Hcy對血脂水平影響的線性回歸模型分析

注：多因素分析為調整性別、年齡、GLU、BUN、SCr等變量；-表示該項無數據

表4 血清Hcy對血脂水平影響的logistic回歸模型分析

注：多因素分析為調整性別、年齡、GLU、BUN、SCr等變量；-表示該項無數據

3 討 論

Hcy一種由蛋氨酸代謝所產生的含硫氨基酸，健康機體內，Hcy的生成和消除保持動態平衡[7]。正常空腹狀態下，血漿Hcy的濃度為5～15 mmol/L，高于15 μmol/L，稱為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)，與遺傳、環境及機體健康狀態有關。有研究表明，Hcy升高是心血管疾病的獨立危險因素，與動脈硬化、糖尿病、冠心病、周圍血管病等的發生發展密切相關[8-9]。國內外研究表明，HHcy可損傷血管壁，刺激血管平滑肌細胞增生，破壞機體凝血和纖溶的平衡，影響脂質代謝,使機體處于血栓前狀態，從而增加了心腦血管等疾病的發生[2-3,5]。

本研究人群總體Hcy中位水平是12.05 μmol/L，與其他研究結果類似[10]。近年來，國內外一些研究探討了Hcy代謝和血脂代謝間的相互作用。Qujeq等[11]通過對126例心肌梗死的患者研究發現Hcy與HDL-C明顯負相關(r=-0.93，P<0.05)，而Hcy與LDL-C明顯呈相關(r=0.98，P<0.05 )。在一項包括300名印度冠心病病例的研究中，Hcy被發現與TG呈正相關，與HDL-C呈負相關[12]。與國外研究結果類似，XIAO等[13]通過對2 058例中國冠心病病例研究顯示，Hcy與HDL-C呈負相關(r=-0.148,P<0.001)。MOMIN等[10]對4 660例中國社區人群對Hcy與血脂水平研究發現，高水平的Hcy是相關于更低的HDL-L水平和更高的TG水平。本研究通過對2 112例體檢人群的Hcy及血脂指標結果顯示，高Hcy是都獨立相關于低HDL-C水平，這與以上國內外研究結果相一致。

但是，也有一些研究結果持不同觀點。康文娥等[2]對冠心病患者血清Hcy與血脂水平的相關性進行分析顯示，冠心病患者血清Hcy與血脂水平無明顯相關性； YADAV等[14]在對60例缺血性心臟病患者研究發現，Hcy與TC、HDL-C、TG并沒有明顯相關性。另外一項針對18 297的美國成人的Hcy與血脂水平相關性研究發現，高水平的Hcy是相關于更高的TG水平和更低的HDL-L水平，但在加入更多混雜因素一起分析時，Hcy與TG及HDL-C的關聯性不顯著[15]。

以上研究結果的差異一方面源于不同研究對象種族及疾病類型的不同，另一方面源于多變量回歸分析時，不同研究采用的混雜因素不同。除了臨床數據分析，有很多機制性研究揭示了Hcy及血脂代謝的相關性。有研究表明高Hcy可通過抑制ApO-AⅠ蛋白來減少HDL-C循環合成和提高HDL-C清除率來引起HDL-C的代謝異常；高Hcy可引起內質網蛋白質錯誤折疊及氧化應激，從而進一步影響脂蛋白顆粒生成；高Hcy引起廣泛的血管平滑肌細胞DNA低甲基化，從而導致血管脂質紊亂與動脈粥樣硬化[10,15-17]。HHcy可同時引起脂質代謝紊亂，加強LDL-C的自身氧化，而氧化的LDL-C能夠影響NO的合成及凝血酶調節蛋白的活性，最終導致內皮功能進一步損失[7，18-19]。

本研究也有一定的局限性。第一，本研究來自于本院體檢人群，血清血脂水平可能與飲食習慣有關，無法有效排除研究對象是否在使用一些藥物的干擾，由于缺乏此類數據，未進行詳細評估；第二，本研究人群多因素回歸模型分析時，混雜因素僅采用了年齡、性別及GLU、BUN、SCr，缺乏研究對象BMI、是否抽煙、是否喝酒、血壓情況、是否有基礎疾病等其他更多混雜因素。因此，關于Hcy和血脂指標的關系還需更大樣本，更多資料進一步數據分析。

4 結 論

本研究表明，高Hcy是獨立相關于低HDL-C水平，且回歸模型分析顯示Hcy與TG及LDL-C水平也有一定的相關性。更大樣本更詳盡的臨床數據分析有助于進一步揭示Hcy和血脂代謝的關系，從而為臨床血脂代謝異常的治療及預防提供依據。