住院患者高鈣血癥的病因分析*

王 輝，丁 霏，羅 薇，廖 靜，賀 勇，聶 鑫，李貴星

(四川大學華西醫院實驗醫學科，四川成都 610041)

高鈣血癥指血中鈣水平異常升高，可引發高鈣危象，引發心、腎、呼吸功能障礙，嚴重者可出現循環衰竭及腎衰竭等情況并危及患者生命。高鈣血癥是臨床工作中常見的急重癥之一，根據中國危急值管理要求，血鈣超3.0 mmol/L即為危急值，實驗室和臨床必須按危急值要求進行處理。高鈣血癥的病因復雜，包括甲狀旁腺激素 (PTH) 參與的疾病，如甲狀旁腺功能亢進癥 (PHPT)；非 PTH 參與的疾病[1]，如多發性骨髓瘤(MM) 和腫瘤骨轉移等，在實際臨床工作中也發現有患者存在服用過量維生素D和鈣劑引發的高鈣血癥。本文通過對華西醫院住院患者發生高鈣血癥的病因進行分析，探討住院患者發生高鈣血癥的可能因素，并建立高鈣血癥的診斷流程，為臨床分析和處理高鈣血癥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 將四川大學華西醫院2016年1月至2017年12月住院患者中血鈣水平大于3.0 mmol/L的共386例患者納入本研究。其中男性194例(60.6% )，女性126例(39.4% )，男女比例為1.5:1，中位數年齡為60.2歲，范圍26.2～85.3歲。納入標準：(1)年滿18周歲且未懷孕者；(2)血鈣濃度大于3.00 mmol/L；(3)精神正常；(4)一般情況良好，生命體征平穩。排除標準：(1)神志不清、不遵醫囑者；(2)近期發生過出血、感染、創傷、手術的患者；(3)全身心、肝、肺等多器官功能衰竭的患者。

1.2生化指標測定 收集386例納入研究者的基本信息，包括年齡、性別、用藥及病史。標本采集：用于血鈣分析的使用BD公司紅頭血清管采集靜脈血2 mL，用于PTH檢測的使用美國BD公司EDTA- K2紫頭抗凝管采集靜脈血2 mL；標本均以3 000 r/min離心10 min，取上清液檢測。血鈣檢測采用羅氏公司Cobas 8000全自動生化分析儀和其配套試劑及校準品進行分析。PTH測定采用羅氏公司Cobas e 601全自動電化學發光分析儀和其配套試劑及校準品測定。所有標本檢測均于華西醫院實驗醫學科完成，符合實驗項目標準化程序和美國病理家協會認可要求。

1.3高鈣血癥原因的分類

1.3.1外源性因素 患者因治療目的或口服攝入導致血鈣水平升高，包括人工肝治療補鈣、口服補鈣及外科術后輸液補鈣。

1.3.2PHPT 患者存在甲狀旁腺自身病變(如增生或腫瘤)導致PTH分泌過多，引發骨質溶解導致鈣釋放增加引起的高血鈣。

1.3.3惡性腫瘤 患者存在生長迅速、呈侵襲性生長，與周圍組織粘連、邊界不清且病理診斷明確的腫瘤患者。

1.3.4惡性腫瘤骨轉移 患者存在非骨原性腫瘤，結合PET-CT發現存在腫瘤骨轉移。

1.3.5多發性骨髓瘤 患者出現骨質破壞，通過免疫固定電泳、骨髓細胞形態學檢查及骨髓流式分析確診為MM。

1.4統計學處理 統計分析軟件采用 SPSS 19.0，數據描述采用中位數和四分位間距表示，組間性別差異比較采用χ2檢驗。用秩和檢驗分析組間性別、年齡及血鈣水平的差異。所有的統計分析為雙尾檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1高鈣血癥患者病因類型及比例 386例高鈣患者按病因分析結果：外源性因素導致的高鈣血癥130例(34%)、惡性腫瘤相關的高鈣血癥121例(31%)、PHPT導致的高鈣血癥88例(23%)、其他原因不明的高鈣血癥47例(12%)。除外源性因素外，以惡性腫瘤及所占比例最高，PHPT其次。比較高鈣血癥各病因組的年齡、性別及血鈣水平：各組間年齡、性別構成存在差異(P<0.05)，但各組間水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 高鈣血癥各病因組年齡、性別及血清鈣水平比較

注：-表示該項無數據

2.2外源性因素致高鈣血癥原因分析 外源性因素導致的高鈣血癥患者130例，占比最高(34%)。根據其不同的原因細分，其中人工肝治療補鈣者49例(38%)；因骨質疏松或腎功能障礙口服補鈣者33例(25%)；使用維生素D或維生素D類似物治療者25例(19%)；外科術后補鈣23例(18%)，見圖1。

圖1 外源性因素致高鈣血癥原因分析

2.3惡性腫瘤相關高鈣血癥分析 惡性腫瘤相關高鈣血癥患者121例，占比為31%。根據不同的病因細分：僅有原發腫瘤患者40例(33%)，35例發生骨外轉移(29%)，31例發生骨轉移(26%)，15例為多發性骨髓瘤(12%)。見圖2。

圖2 惡性腫瘤相關高鈣血癥病因分析

2.4PHPT高鈣血癥分析 PHPT高鈣血癥88例，占比23%。該類患者血鈣中位水平為3.16 mmol/L，進一步分析該類患者PTH水平，其中位水平為43.25 pmol/L，顯著高于正常參考值(1.6～6.9 pmol/L)。

2.5其他因素的高鈣血癥分析 除外以上原因的高鈣血癥患者共47例，占比為12%，該類高鈣血癥的病因不清。其中包括心血管系統疾病9例(19%)，呼吸系統疾病7例(15%)，神經系統疾病7例(15%)，外科類疾病6例(13%)；消化系統疾病5例(11%)，內分泌系統疾病5例(11%)；血液系統疾病4例(8%)；骨關節系統疾病3例(6%)皮膚疾病1例(2%)。結果見圖3。

圖3 其他因素的高鈣血癥病因分析

2.6建立高鈣血癥的診斷流程 建立高鈣血癥的診斷流程，見圖4。

圖4 高鈣血癥的診斷流程圖

3 討 論

機體約99%的鈣儲存在骨組織中，提供必要的結構支撐以及與其他組織進行交換的鈣儲存庫[3]。少部分鈣存在于細胞外液中[4]。細胞外液鈣離子穩態由一系列復雜的內分泌激素控制，主要包括PTH、維生素D及降鈣素，通過調節骨骼，腎臟及腸道維持，其中任何一個環節異常均可導致高鈣血癥。機體維持鈣的穩態對于動作電位的正常傳播，肌肉收縮，神經遞質和激素的胞吐作用，細胞生長的調節，凝血因子的活化以及許多鈣依賴性酶的調節是必不可少的[5]。

本文通過分析高鈣血癥患者的實驗室檢查結果和臨床信息，并對其病因進行了分析，探討住院患者發生高鈣血癥的病因，對臨床醫師分析高鈣血癥的病因提供思路。本研究結果表明：高鈣血癥患者疾病類型所占比例較高的分別是外源性因素、惡性腫瘤及PHPT。

外源性因素是引起高鈣血癥的主要原因，提示臨床在給患者補充鈣劑時需結合患者血清鈣濃度、肝、腎功能以及飲食攝入等多方面綜合分析，補充過程中需密切監測血鈣濃度，切勿過量補充，以免增加患者醫療負擔[6]。

正常情況下，PTH由甲狀旁腺分泌，通過增加腸道吸收、破骨細胞的骨吸收以及腎小管對鈣的重吸收等過程實現升高血鈣的效應，而血鈣的升高又會負反饋抑制甲狀旁腺對PTH的分泌，當機體發生PHPT時[7]，鈣與PTH的正常反比關系會受到干擾，出現因PTH分泌過多而導致的血鈣升高。因此，臨床出現高鈣血癥時需結合PTH結果以排除PHPT。

腫瘤相關的高鈣血癥是常見的威脅患者生命的代謝紊亂性疾病[8]，約30%的惡性腫瘤患者病程中會出現高鈣血癥[9]。腫瘤發生骨轉移的患者通過RANKL激活破骨細胞分化導致骨質破壞從而引起高鈣血癥[10-11]。然而，并非所有腫瘤相關高鈣血癥與其發生骨轉移有關。原發腫瘤釋放某些體液因子也可引發高鈣血癥，例如肺鱗癌細胞過度分泌PTH相關蛋白(PTHrp)也可導致高鈣血癥。此外，少數腫瘤相關高鈣血癥也可由1,25-二羥基維生素D分泌增加引起[12]。MM是骨髓漿細胞惡性克隆性疾病，骨髓瘤細胞惡性增殖、浸潤并分泌大量 M 蛋白導致溶骨性病變、骨痛、病理性骨折及貧血，同時可并發感染、血栓形成、腎功能損害，骨質溶解引起高鈣血癥是多發性骨髓瘤的重要臨床特征之一[13-14]。

4 結 論

住院患者出現高鈣血癥原因復雜多樣，常見的主要原因為外源性攝入過多、惡性腫瘤和PHPT等。當臨床出現高鈣血癥時，應根據患者的具體情況，綜合分析患者的病史，包括癥狀、體征、實驗室相關檢查、影像學檢查等，做出明確的診斷，從而采取正確的有針對性的治療方案，更好地為患者服務。