甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧 治療1例哈薩克斯坦國籍晚期卵巢肝樣癌病例報道

馬 蕾，柳 江*

（新疆自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，新疆 烏魯木齊 830001）

1 病案摘要

患者，女，18歲，哈薩克斯坦國籍，2017年1月17日“腹痛、腹脹、嘔吐伴氣憋1月”為主訴入院,患者訴于2016年12月中旬開始無明顯誘因出現(xiàn)下腹部疼痛，呈間歇性，伴腹脹、嘔吐、氣憋及全身乏力等不適，不伴有發(fā)熱、頭痛、咳嗽、咳痰等，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，完善CT提示“盆腔、腹腔占位并腹腔積液”，惡性病變不除外，故于2017年1月10日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹腔鏡下盆腔腫塊活檢并引流腹水，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院病理提示：盆腔腺癌，同年1月17日就診于我院。腫瘤標(biāo)志物：AFP:12.88（正常值0.89～8.78 ng/ml）,Ca125:255(正常值35 U/ml），當(dāng)?shù)蒯t(yī)院病理切片請我院病理科會診結(jié)果示：CDX2（-） Glypican-3(-) Hepatocyte(+) P504S(+) EMA(+）灶性，AE1/AE3(+) CD56(-) CD99(-)CK20(-) CK7(+) Ki67(+)30%，WT1(-)，符合（盆腔）肝樣腺癌。電子胃腸鏡均未見惡性腫瘤征像，PETCT：肝左葉上方，脾胃間隙、肝胃間隙、腹膜、腸系膜及盆腔雙側(cè)附件區(qū)見多發(fā)大小不等軟組織密度腫塊，腹盆腔積液，考慮卵巢來源惡性腫瘤，腹盆腔轉(zhuǎn)移癌，故于2017年1月26日給予“紫杉醇200毫克D1聯(lián)合順鉑30毫克D1，2，40毫克D3+血管內(nèi)皮抑制素30毫升微量泵泵入120小時”一線化療1周期，后復(fù)查CT提升盆腔雙附件區(qū)病灶穩(wěn)定，但肝旁病灶增大，故更改治療方案于2017年2月20日、3月13日給予“吉西他濱1.6克D1，8聯(lián)合奧沙利鉑200毫克D1”二線化療2周期，于4月復(fù)查CT提示：膈下、腹盆腔多發(fā)軟組織腫塊及結(jié)節(jié)，腹膜多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮惡性病變并腹腔內(nèi)、腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移可能大，較前片轉(zhuǎn)移病灶增多、增大。肝頂部強(qiáng)化灶，轉(zhuǎn)移？盆腹腔病灶增大，于2017年4月7日送檢盆腔腫瘤組織行NGS38基因panel高通量測序（主要設(shè)備NexSeq CN500），結(jié)果提示：本次檢測樣本中未檢測到常規(guī)靶向用藥相關(guān)的靶點(diǎn)突變，化療用藥參考結(jié)果參見表1。

因既往一線，二線化療失敗，故于2017年4月11日予以三線治療，方案為口服阿帕替尼每日500 mg聯(lián)合替吉奧每次60 mg一天二次，口服D1～14，每21天重復(fù)”化療聯(lián)合靶向治療3周期后患者腹痛、腹脹癥狀明顯減輕，復(fù)查CT提示：膈下、盆腔、腹部多發(fā)軟組織腫塊繼結(jié)節(jié)較前片部分縮小，腹部、盆腔積液較前片明顯減少。后持續(xù)上述治療方案至今，2017年8月8日～2018年1月23日期間多次入院復(fù)查CT提示盆腹腔病灶進(jìn)行性縮小，治療有效。患者用藥第2個月出現(xiàn)血壓偶有增高，最高達(dá)150/100 mmHg,予以纈沙坦片口服后可降至正常，用藥第3個月出現(xiàn)蛋白尿，保持在+-++，用藥第4個月出現(xiàn)手足綜合癥，分級2級，給予維E尿素軟膏外涂及金銀花溫水浸泡手足皮膚后好轉(zhuǎn)，，血常規(guī)未見明顯三系減低，肝腎功能正常，監(jiān)測腫瘤標(biāo)記物，AFP及CA125逐漸回復(fù)正常，一般癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，2018年4月患者因外出旅游，自行停服阿帕替尼及替吉奧近1月，再次前往我院復(fù)查CT提示病灶增大增多，合并中度貧血，予以輸血對癥處理后好轉(zhuǎn)，考慮到患者自行停藥導(dǎo)致病情進(jìn)展，故5月初開始再次予以上述二種藥物維持治療，7月底入院復(fù)查CT再次發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小，目前病情平穩(wěn)，仍處于定期隨訪中。

表1 血液NGS高通量測序化療藥物敏感度結(jié)果

2 討 論

肝樣癌屬于高度惡性腫瘤，臨床十分罕見，國內(nèi)外報道較少，具有高度侵襲性，可起源于胃、結(jié)腸、食管、膽囊、子宮、膀胱、胰腺、卵巢、輸卵管等器官，發(fā)生于胰腺、腸者極為罕見，國內(nèi)外報掉不足200例，其中胃肝樣腺癌最為多見[1]，其他部位僅有個案報道，發(fā)生于直腸者國內(nèi)僅報掉1例，卵巢肝樣腺癌目前僅見報道20余例[2]，是一種具有肝組織樣分化特征的腺癌，預(yù)后差，惡性程度極高，平均生存期2年，好發(fā)于中老年女性，發(fā)病年齡42～78歲，平均年齡約63歲看，多為絕經(jīng)狀態(tài)，臨床表現(xiàn)以單側(cè)或雙側(cè)下腹部包塊，伴或不伴有疼痛[3]。由于本病極為罕見，影像診斷困難，容易誤診，需與卵巢肝樣卵黃囊瘤、卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌及轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌鑒別。據(jù)報道，91.6%患者AFP、CA125升高[4]，這與本例患者相符，但本病例報道患者為年輕未絕經(jīng)女性，在卵巢肝樣腺癌中更是極為少見。文獻(xiàn)隨訪12例患者中，7例于初診后4個月～5年內(nèi)死亡，2例在6～7個月后復(fù)發(fā)，多數(shù)在2年內(nèi)死亡。有報道顯示部分肝樣癌病例有血清AFP升高現(xiàn)象，提示對血清AFP升高患者要提高警惕，有肝樣癌的可能，臨床應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早治療。

由于肝樣癌非常罕見，病例稀少，患者生存期短，國內(nèi)外對其研究受到一定限制，其治療方法的研究商未能深入開展。截止目前，治療原則以手術(shù)聯(lián)合全身化療及局部介入治療為主[5]。有些患者僅行手術(shù)切除術(shù)，術(shù)后很快發(fā)生轉(zhuǎn)移、死亡，沒有接受進(jìn)一步化療的機(jī)會，更有甚者因發(fā)病時腫物巨大、粘連，累及全身多處臟器等原因喪失手術(shù)治療的機(jī)會而死亡，與相同部位的常見腺癌相比，肝樣腺癌的治療效果較差，患者預(yù)后極差[6]。本例晚期卵巢肝樣腺癌年輕患者通過阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案治療，目前生存時間已達(dá)2年余，不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合癥，但均為I-II級，經(jīng)臨床對癥處理后改善，不良反應(yīng)較輕微且可以耐受，目前患者繼續(xù)原方案治療中。與相同部位的常見腺癌相比，肝樣癌的治療效果較差，患者預(yù)后極差，期待通過累積更多病例總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，尋找更加有效的方法，臨床應(yīng)早發(fā)現(xiàn)，早治療，提高患者生存率。

3 結(jié) 論

卵巢肝樣癌發(fā)病罕見，年輕未絕經(jīng)女性更少見，目前發(fā)病機(jī)制不明，對化療藥物敏感度不高，迄今為止尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，通過該個案的臨床觀察，總體來說阿帕替尼聯(lián)合替吉奧不良反應(yīng)輕微，耐受性好，延長了患者的生存期，改善了生活質(zhì)量，期待通過更多病例的積累，能為肝樣腺癌患者提高生存幾率。