孤獨癥兒童的腦發育評估與調控

李小俚

孤獨癥（Autism）是一種廣泛性腦功能發育障礙，其基本特征為社會交往障礙、語言發展障礙、興趣狹窄及行為刻板。孤獨癥迄今原因不明，且無法預知和采取有效措施。2014年4月，美國疾病控制與預防中心發布孤獨癥發病率統計數據：2012年出生的孩子，孤獨癥發病率為68：1。孤獨癥兒童的養護和教育難度大，直接影響著幾百萬個家庭的正常工作和生活，有上千萬個家人為之擔心和憂慮，已引起國際社會的高度關注。2007年12月聯合國大會通過決議，從2008年起，將每年的4月2日定為“世界孤獨癥日”，以提高人們對孤獨癥相關研究與診斷以及孤獨癥患者人群的關注度。

孤獨癥兒童腦發育評估

利用腦電和眼動評估孤獨癥兒童的大腦發育和注視情況，能為我們提供科學客觀的指標，有助于臨床醫生提高臨床診斷率。評估之后，針對性地利用腦調控方法包括tDCS、TMS和Neurofeedback進行調控，能夠為孤獨癥的康復提供科學指導。

為什么腦電可以評估孤獨癥的腦功能？腦電（EEG）主要測量與大腦皮層突觸活動相關的神經生理變化，作為一種非侵入式的采集方法，其具有較高時間分辨率，已被證明是研究復雜神經精神障礙的有力工具。EEG主要記錄腦電在各個頻段的總和，當發生病理變化時，其頻譜特征也會發生變化。功率譜是一種將幅度隨時間變化的腦電信號轉換為隨頻率變化的分析方法，可以根據信號不同頻段變化規律對腦電信號進行評估。孤獨癥兒童與正常兒童在功率譜能量上具有顯著差異，正常兒童腦電特征呈倒“U”型分布，即低頻和高頻能量較少，中間頻段能量較多;而孤獨癥兒童的功率譜能量分布則呈“U”型，即低頻和高頻能量過多，而中間頻段能量過少。腦電除了有功率譜的分布，還有一個非常重要的物理量，就是“熵”。一般來說，嬰兒大腦信號復雜性在突觸繁殖和修剪背景下增加，而在正常發育過程中，大腦發育缺損可能是孤獨癥發病機制的基礎。研究也發現孤獨癥兒童的熵值較正常發育兒童較低。另外，腦電信號的相干性反映腦電信號的同步程度，同步程度越高，表明腦功能區域整合和協調能力越強。研究結果表明孤獨癥兒童相比正常兒童腦電信號連接性較弱，表明腦功能區域整合能力下降，與臨床認知功能下降具有一致性，這反映了孤獨癥兒童在認知、社交、情感處理方面的能力較弱。

眼動追蹤技術具有較高空間分辨率和時間分辨率，可以準確實時記錄注視時間和注視方向，能夠為了解大腦對視覺環境加工方式提供非常有價值的信息，在研究孤獨癥中視覺社會注意具有一定的優勢。在孤獨癥眼動追蹤的研究中，多種實驗刺激范式應用在孤獨癥社會注意異常的研究中。研究發現，從6月齡開始，孤獨癥幼兒就已經開始表現出對眼睛和社交場景注意的降低;在學齡前兒童和稍長年齡的眼動追蹤研究中發現，當有競爭刺激物出現時，孤獨癥兒童容易轉移注意力，社會性刺激的注視時間減少。研究還發現，孤獨癥兒童在觀看兩位女性交談或孩子互動的任務視頻時，孤獨癥組相對于正常組更少關注臉部，對游戲互動關注降低。因此，孤獨癥兒童的注視模式異常，可能是評估孤獨癥的客觀指標。

孤獨癥兒童神經調控

經顱直流電刺激（tDCS）是一種無創的神經調控技術，已經應用到多種疾病的治療中，包括：癲癇、帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥和精神分裂癥。其主要作用機制是改變神經元靜息電位。當直流電負極靠近神經細胞胞體時，靜息電位會升高，神經元放電減弱，產生超極化，從而抑制神經元細胞的活性;反之，則發生去極化，激活神經元細胞活性。研究同時也發現，陽極刺激可增加由經顱磁刺激誘發的運動誘發電位幅度，陰極刺激則降低運動誘發電位幅度。這說明陽極刺激可提高大腦皮質神經元的興奮性，而陰極刺激則降低其興奮性。tDCS不僅能夠調節單個神經元的電活動，也能夠影響多個神經元及神經元群的電活動，從而調節靜息態腦電活動。tDCS除了即刻效應以外，與其功能相關的另一主要效應是后效應，即在刺激停止后，刺激作用會依然持續一段時間，其持續時間與電流強度、刺激時間以及刺激次數有關，這是tDCS發揮作用的關鍵效應。tDCS的后效應能夠影響神經元之間的突觸連接功能，改變突觸可塑性。

近年來發現，多種神經遞質都參與tDCS誘發的后效應，其中以谷氨酸系統最為突出。如NMDA受體在突觸水平對長時程增強（LTP）、長時程抑制（LTD）過程的介導，LTP/LTD對突觸間連接起著持久的功能性促進、抑制作用。哥倫比亞大學醫學中心的想象認知科學項目使用tDCS技術治療和干預成年孤獨癥患者，調控前后通過孤獨癥異常行為量表做評估，結果發現孤獨癥患者的量表得分有大幅度下降，異常行為得到改善。

個別案例還發現孤獨癥兒童的行為得到明顯改善，一名五周歲女孩，診斷為典型孤獨癥，比較安靜但生活自理能力差，尤其不會大小便，每天要換幾條褲子。參加tDCS調控兩期，共20次，家長反映從第5次開始，每次小便都會到衛生間，持續1～2天左右;做完10次調控之后，這種狀態持續1周，20次調控之后，這種狀態持續2周，現在一直堅持做調控。

TMS是一種無創神經調控技術，能夠通過對特定腦區的刺激改變皮層內神經回路的電活動，調節神經元抑制或興奮。TMS刺激模式分為三種，分別為單脈沖TMS （single pulse TMS）、雙脈沖TMS （paired pulse TMS）和重復TMS （repetitive TMS）。rTMS作為一種非侵入式手段， 可以改變皮層內神經元的興奮性并能夠通過改變刺激部位和參數達到對不同神經疾病治療的效果。文獻表明，rTMS技術已經應用到治療抑郁癥、多動癥、阿爾茲海默病、 精神分裂癥、戒除煙癮等方面。經過低頻rTMS干預之后，孤獨癥患者的注意力、理解能力、言語表達能力有所改善，刻板行為減少，情緒穩定。

神經反饋（Neurofeedback， NFB）又稱作“腦電反饋”，是以腦電信號（EEG）為操作條件，使參與者自主調整腦活動，提高或者抑制某些腦皮層活動的一種訓練。在NFB訓練中，頭皮電極將腦電信號采集后經過人機交互軟件轉換為反饋信號，以視覺、聽覺或者觸覺的形式呈現，進而在人腦中形成學習機制。

NFB技術能夠無損傷地通過改變皮層神經回路興奮性活動進而引起與直接干預腦區存在結構連接或者功能連接大腦區域的短期功能重組。因此，NFB被認為是檢測和調制神經可塑性的有效工具。以腦電信號作為操作條件，NFB能夠有效地訓練皮層靶區域的腦電活動。NFB通過腦電訓練，幫助治療者自主調整腦電活動，抑制過度活躍的皮層電活動，提高活性不足的皮層電活動，進而調整治療者的腦電活動使之趨向正常。目前，已有很多研究指出NFB能夠有效改善一些精神疾病的癥狀，是一種可行的治療手段。對當前應用NFB進行孤獨癥康復的實驗研究進行總結，其中大部分的實驗結果表明NFB有助于改善一部分孤獨癥的核心癥狀。