定向進(jìn)化：駕馭進(jìn)化的力量

青云

在生命數(shù)十億年的發(fā)展歷程中，進(jìn)化起到了至關(guān)重要的作用。進(jìn)化是一種偉大的自然力量，因此科學(xué)家希望在實(shí)驗(yàn)室里模仿生命的進(jìn)化方法，實(shí)現(xiàn)生物大分子（主要是蛋白質(zhì)）的快速進(jìn)化。這種掌控生物分子進(jìn)化的方法，被稱為“定向進(jìn)化”。美國(guó)科學(xué)家弗朗西絲·阿諾德、喬治·史密斯和英國(guó)科學(xué)家格雷戈里·溫特，因?yàn)樵诙ㄏ蜻M(jìn)化研究領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)，獲得了2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

在生物體內(nèi)含有的各種蛋白質(zhì)中，酶是一種重要的蛋白質(zhì)。酶是一類生物催化劑，可加速各種生物中的化學(xué)反應(yīng)。如果沒(méi)有酶，我們將很難進(jìn)行消化吸收、細(xì)胞修復(fù)、消炎排毒等。如果我們失去了酶，生命也就走向了終點(diǎn)。

酶除了作為生命延續(xù)的重要工具，還能運(yùn)用于多種原材料的生產(chǎn)。比如，醬油、食醋、酒的生產(chǎn)就是在酶的作用下完成的;洗衣粉中加入酶，可以使洗衣的效率提高。各種酶制劑在臨床上的應(yīng)用也越來(lái)越普遍。由于酶的應(yīng)用廣泛，酶的提取和合成就成了重要的研究課題。1993年，阿諾德進(jìn)行了第一次酶的定向進(jìn)化，并獲得了新的酶。

從第一次工業(yè)革命開(kāi)始，人們就希望能快速合成一些自然界中存在或不存在的分子。在1990年以前，科學(xué)家在人工設(shè)計(jì)新蛋白質(zhì)分子方面，一直沒(méi)有獲得太大的進(jìn)展。現(xiàn)如今，這樣的合成技術(shù)越來(lái)越多且越來(lái)越成熟。但是，因?yàn)樯锎蠓肿邮亲匀唤缰凶顝?fù)雜的分子，所以科學(xué)家設(shè)計(jì)和合成生物大分子時(shí)，還是感到十分吃力。

而半路出家的阿諾德打破以傳統(tǒng)的化學(xué)方法來(lái)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)分子的常規(guī)思維，借助進(jìn)化的力量從而獲得了成功。阿諾德對(duì)進(jìn)化的力量充滿了好奇。自從第一批生物的種子在約37億年前誕生以來(lái)，地球上幾乎每一寸空間都充滿著包括微生物在內(nèi)的多樣化生命體。生命在各種極端的環(huán)境下都能存活下來(lái)，這是因?yàn)闃?gòu)成生命的蛋白質(zhì)在數(shù)億萬(wàn)年的進(jìn)化歷程中，已經(jīng)被改變、優(yōu)化和更新，創(chuàng)造出了難以置信的多樣性。

進(jìn)化的本質(zhì)是基因突變和自然選擇。而阿諾德在實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)改變微生物培養(yǎng)液中各種化學(xué)成分的濃度，讓可產(chǎn)生酶的微生物發(fā)生隨機(jī)的基因突變，再用合適的方法加以篩選，找出自己所需的目標(biāo)微生物，最終利用這些微生物生產(chǎn)出自己所需的新酶。

以往工業(yè)生產(chǎn)中所用到的酶，通常是在自然界中篩選出來(lái)的。但是這種方法運(yùn)作周期很長(zhǎng)，而且效率也偏低。酶的定向進(jìn)化技術(shù)，是從基因?qū)用鎸?duì)生產(chǎn)酶的微生物進(jìn)行改造，從而快速獲得酶，或是進(jìn)化出性能更加好的新酶。阿諾德的定向進(jìn)化方法，可讓工業(yè)界以更加環(huán)保節(jié)能的方式生產(chǎn)酶，對(duì)制藥、化工生產(chǎn)、綠色能源開(kāi)發(fā)等方面都有著十分重要的作用。

抗體是生物體內(nèi)能夠抵御外敵入侵的一種蛋白質(zhì)，是生命防線中的重要成員之一。抗體主要有兩類：一類是正常抗體，比如A型血人的體內(nèi)有對(duì)抗B型血輸入的抗體;另一類是免疫抗體，通常用于抵御有毒有害的致病微生物。目前科學(xué)家研究比較多的，是可以治病救人的免疫抗體。

如何發(fā)現(xiàn)某個(gè)基因能否產(chǎn)生新的抗體？科學(xué)家一直在找一個(gè)“好演員”，希望它能夠把這種基因很好地展示出來(lái)。1985年，史密斯率先發(fā)現(xiàn)了這個(gè)“好演員”，它就是噬菌體。就像它的名字一樣，噬菌體是一種能夠感染和吞食細(xì)菌的病毒。

科學(xué)家將可能產(chǎn)生新抗體的基因，通過(guò)特殊的方法插入到噬菌體的基因后發(fā)現(xiàn)，這些基因編碼的蛋白質(zhì)和噬菌體的外殼蛋白質(zhì)完美地融合在一起，展示在噬菌體的外殼上。因此，科學(xué)家把這種獨(dú)特的技術(shù)叫作“噬菌體展示技術(shù)”。由于新培育的蛋白質(zhì)能明明白白地展示在噬菌體的表面，科學(xué)家就很容易從中找到適合做新抗體的蛋白質(zhì)，也能反推出產(chǎn)生這種新抗體的決定性基因。

由于噬菌體生命周期短，繁殖速度快，能讓科學(xué)家快速地找到新抗體。通常只需要2周時(shí)間，科學(xué)家就能找到某個(gè)抗體對(duì)應(yīng)的基因，這就增加了科學(xué)家對(duì)新抗體的挑選余地。經(jīng)過(guò)近30年的發(fā)展和完善，噬菌體展示技術(shù)已開(kāi)始造福人類。這種技術(shù)被廣泛應(yīng)用于抗原抗體庫(kù)建立、藥物設(shè)計(jì)、疫苗研究、病原檢測(cè)、基因治療等領(lǐng)域。

噬菌體展示系統(tǒng)模擬了自然免疫系統(tǒng)，使我們有可能模擬體內(nèi)抗體生成的過(guò)程，讓抗體能夠加速進(jìn)行定向進(jìn)化，從而大大地提高了免疫藥物的研發(fā)和生產(chǎn)速度。噬菌體展示技術(shù)在定向分子進(jìn)化過(guò)程中發(fā)揮了極大的作用，不僅在抗體研究領(lǐng)域成果顯著，而且還能在酶及其活性的研究中發(fā)揮效力。許多科學(xué)家都利用史密斯開(kāi)發(fā)出的噬菌體展示技術(shù)進(jìn)行科學(xué)研究，其中具有顯著成效的是溫特。

在獲知史密斯的噬菌體展示技術(shù)后，溫特開(kāi)展了大量的抗體定向進(jìn)化研究。他不斷地使用在實(shí)驗(yàn)室中獲得的特定基因，將其插入到噬菌體基因中，然后分析噬菌體產(chǎn)生的新蛋白質(zhì)，最后從中篩選出新的抗體。他因此成了第一個(gè)利用抗體定向進(jìn)化技術(shù)發(fā)明新藥的人。這個(gè)藥物是阿達(dá)木單抗（單克隆抗體），從2002年開(kāi)始正式用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病。

定向進(jìn)化是人類對(duì)生命認(rèn)知的一次重大變革，它將對(duì)未來(lái)地球生命產(chǎn)生重大而深遠(yuǎn)的影響。如果用好這些工具，我們不但可以健康長(zhǎng)壽，而且還可以讓人類的生命家園更加美好。當(dāng)然，我們也得警惕定向進(jìn)化被壞人利用，從而設(shè)計(jì)出不利于人類的奇特生物，那很可能會(huì)改變地球生態(tài)，給人類帶來(lái)難以想象的災(zāi)難。

（科學(xué)24小時(shí) 2019年01期）