歐盟藥品加速審評政策及實證分析

李軒 楊慶 周斌

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）04-0443-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.03

摘 要 目的：為我國新藥審評審批制度的深入改革提供參考。方法：系統分析歐盟藥品加速審評政策的法律基礎，并與其他同類政策進行比較；對加速審評流程的關鍵環節，尤其是加速審評申請的遞交前準備、許可前檢查、申請的遞交和評估等詳細流程進行介紹。以Maviret為實例進行個案剖析，實證分析歐盟加速審評政策的應用效果。結果：加速審評是歐盟促進患者盡早獲得新藥的幾項法律條款之一，與條件上市許可、同情用藥、優先藥物計劃、孤兒藥認定、醫院豁免等政策一樣作為在歐盟盡早獲得新藥的主要途徑之一。當藥物具備充分的治療數據、具有重大公共健康利益和治療創新性時，即有望獲得加速審評。在歐盟法規（726/2004/EC）的基礎上，歐洲藥品管理局（EMA）不斷完善加速審評政策體系，相繼發布了相關指導原則（指南）與加速審評程序的執行時間表，為該政策的切實落地提供了詳細、具體的指導。一旦藥物進入加速審評程序，則其審評時間將由標準審評程序的210日縮短至150日。治療丙型肝炎病毒感染的新藥Maviret從2017年1月20日開始加速審評，直到2017年6月22日獲得EMA人用藥品委員會（CHMP）發布批準其上市許可的肯定意見，整個流程不到半年。結論：歐盟藥品加速審評政策既有完善的立法支持，又有詳細具體的實施細則和執行時間表，能夠加快一些公眾急需的、具有特殊醫療優勢的藥品的上市速度。

關鍵詞 歐盟；歐洲藥品管理局；藥品；加速審評

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for in-depth reform of new drug assessment and approval system in China. METHODS： The legal basis of drug accelerated assessment policies in European Union （EU） were analyzed systematically， and then compared with other similar policies. The key steps of accelerated assessment procedure were introduced， in particular， pre-submission preparation， pre-licensing inspection， submission and evaluation of accelerated assessment application. Taking Maviret as an example， the effects of EU’s accelerated assessment policies were analyzed empirically. RESULTS： Accelerated assessment is one of the EU’s several legal provisions to foster patients’ early access to new drugs， as well as accelerated assessment and conditional market licensing， sympathetic drug use， priority drug program， orphan drug identification and hospital exemption， which were the main ways to obtain new drugs as soon as possible in the EU. The accelerated assessment was expected when the drugs had sufficient treatment data， significant public health benefits and innovation. Based on EU’s regulations （No. 726/2004/EC）， European Medicines Agency （EMA） had continuously improved the policy system of accelerated assessment， issued relevant guiding principle （guidelines） and timetables for the implementation of accelerated assessment procedures， providing detailed and specific guidance for the practical landing of the policy. Once the drug entered the accelerated assessment procedure， the assessment time would be shortened from 210 days of the standard procedure to 150 days. The assessment of Maviret， a new drug for the treatment of hepatitis C virus infection， was accelerated from Jan. 20， 2017 until Jun. 22， 2017. When it was approved by the EMA Committee for Human Medicinal Products （CHMP）， the whole process was less than half a year. CONCLUSIONS： EU drug acceleration assessment has not only perfect legislative support， but also detailed and specific implementation rules and timetable. It can speed up the marketing of drugs which are required urgently by the public and have speeific medical advantages.

KEYWORDS European Union； European Medicines Agency； Drug； Accelerated assessment

使患者以合理的成本及時獲得效果更好的新藥是當今全球衛生保健制度的重要目標，這也是包括患者、衛生服務提供者、學術研究者、監管者、衛生技術評估和/或支付機構以及制藥企業在內的利益相關方之間的共識。而患者能否及時獲得新藥主要受制于三個利益相關者群體：（1）負責研發新藥的制藥/生物技術企業；（2）負責新藥安全性、有效性和質量數據審查及后續的監管決策并確保新藥及時上市的監管者；（3）負責評估和/或支付藥品費用的機構（在不同的國家和地區可能不是同一組織），即患者獲得新藥的最后的“守門人”[1]。

作為歐盟官方藥品管理機構，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）致力于使患者能夠更早獲得新藥，尤其是那些針對未能滿足的醫療需求（Unmet medical need）或具有重大公共健康利益的新藥。EMA從藥物研發的早期階段就為制藥企業提供了相應政策支持，并持續創新監管手段，以使新藥及改良產品能盡快用于患者。2005年11月，修訂后的歐盟法規（726/2004/EC）中引入了藥品加速審評（Accelerated Assessment）政策[2]。這一新的監管手段的目的就是加快患者獲得具有重大公共健康利益的新藥的速度。當制藥企業能夠證明其研發的藥物能解決未能滿足的醫療需求，或者對現有的疾病預防、診斷或治療方法有顯著改善時，可通過遞交申請以獲得藥品加速審評。為此，本文對這一政策進行詳細介紹，并以Maviret為實例分析EMA的加速審評政策，以期為我國新藥審評/審批制度的深入改革提供參考。

1 EMA加速審評政策概述

1.1 法律基礎

歐盟法規（726/2004/EC）敘述性條款的第33條表明：“為滿足患者的合理期望，同時考慮到科學與治療的日益快速進步，應對有重大治療價值的藥物設置加速審評程序，以及在特定的年度審評條件下批準其臨時上市許可”[3]。歐盟法規（726/2004/EC）第14（9）條表明：“從公共健康的角度，尤其是從治療創新的角度，對具有重大價值的人用藥品遞交上市許可申請時，申請人可申請藥物進入加速審評程序。當然，此申請應提供充分的證據。如果EMA人用藥品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）接受該申請，那么CHMP的藥品審評時限應由歐盟法規（726/2004/EC）第6（3）條第1小段規定的210日減為150日”[3]。這兩個藥品審評時限均不包括申請人為應對CHMP提出的問題而提供額外的書面或口頭資料所耽誤的時間。加速審評程序適用于歐盟法規（726/2004/EC）第3（1）、3（2）條規定范圍內的藥品上市許可申請，如產品中含有新的活性物質，或申請人證明產品具有重大的治療、科學或技術創新等。歐盟法規（507/2006/EC）敘述性條款的第7條表明：“根據歐盟法規（726/2004/EC）第14（9）條，凡申請條件上市許可（Conditional marketing authorisation）的藥品均適用于加速審評程序”[4]。

1.2 與歐盟其他同類政策的比較

歐盟藥物管理相關法規中包括若干相關條款用以促進患者盡早獲得滿足公共健康需要和進入集中審批程序（Centralised procedure）的新藥，包括加速審評、條件上市許可、同情用藥（Compassionate use）等。2016年3月，EMA又發布了“優先藥物計劃”（Priority medicines，PRIME），承諾給予有前景的新藥更大的支持。在歐盟盡早獲得新藥的主要途徑[5]詳見表1、圖1。

2 加速審評流程的關鍵環節

2.1 加速審評申請的遞交前準備

加速審評的申請應該在遞交藥品上市許可申請之前的2～3個月提出。在遞交加速審評申請之前，申請人應向EMA的相關程序管理人員尋求指導，以確保及時遞交他們的申請。EMA強烈建議申請人在遞交藥品上市許可申請前的6～7個月，先申請召開遞交前會議（Pre-submission meeting）。在遞交前會議上，申請人可以與EMA、CHMP的報告起草人及其他相關委員會討論關于加速審評的建議。 申請人可以提供其想要包含在藥品上市許可申請中的數據包（Data package）和風險管理計劃。申請人召開遞交前會議的申請應通過電子方式發送給EMA，并附上支持性文件。而進入歐盟PRIME中的藥品的申請人在臨床研究階段就可以確認該藥品是否有資格獲得加速審評[6]。

提交加速審評申請時，申請人應充分證明其要求的合理性，即證明其申請的藥物具有預期的重大公共健康利益，尤其是從治療創新的角度進行證明。但目前對于“重大公共健康利益”的內涵尚無具體界定，因此需要由申請人針對具體的申請藥物進行具體分析論證。要求加速審評的理由應該包括藥物預期的主要收益，即藥物可引入新的治療方法或改進現有的治療方法，從而在很大程度上解決未能滿足的急切醫療需要，以維持和改善公共健康；同時，申請人需要提供支持上述觀點的論據。在申請理由中要描述的關鍵項目及其詳細程度應根據具體藥物而具體確定。加速審評申請應簡短而全面，其申請理由中具體涉及的事項可參閱CHMP的《關于實施歐盟法規（726/2004/EC）第14（9）條加速審評的科學應用和具體安排的指南》（EMA/CHMP/671361/2015）的第4節[7]。

2.2 EMA確定是否需要進行許可前檢查

EMA有法定義務檢查遞交藥品上市許可申請的生產企業遵守《藥品生產質量管理規范》（GMP）和《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）的情況。申請人應提供GMP和GCP的相關信息，以備例行的GCP檢查和批準前被納入加速審評程序中的GMP檢查。如果確定需要檢查，EMA將會在加速審評程序中盡早提出要求[6]。

2.2.1 申請人需提供的GMP信息 申請人應準確、完整地提供GMP信息，內容包括：①生產企業的名稱和地址；②企業生產活動的簡短說明；③生產場地以往對GMP法規的遵守情況，以及上市許可審評過程中接受其他機構檢查的所有詳細資料；④生產企業對GMP檢查的準備情況[7]。如果任何第三國的制藥企業從未被歐盟/歐洲經濟區成員國，或具有互認協議（Mutual Recognition Agreement）國家的藥品主管機構檢查過，則建議加速審評的申請人應至少在遞交藥品上市許可申請的前3個月，通過電子郵件GMPINS@ema.europa.eu聯系EMA的檢查服務部門。同時EMA也建議申請人在與EMA的遞交前會議上，將GMP檢查作為討論主題。

2.2.2 申請人需提供的GCP信息 申請人應提供所有關鍵臨床研究的清單（包括方案編號和標題），內容包括：①研究大綱（或至少是含有臨床研究設計和實施信息的成型草案）；②對GCP遵守情況的簡短說明（列出已確認的不符合GCP的情況、任何對GCP的違反情形，提供被排除的臨床研究基地的信息及理由等）；③臨床研究人員的名單及其地址；④在每個臨床基地登記的受試者數量；⑤臨床研究的行政機構信息；⑥任何監管機構已進行的或計劃進行的GCP檢查的目錄（包含檢查地點、檢查日期和相關監管機構），否則申請人需寫明既沒有要求過檢查、也沒有進行過檢查、更沒有計劃進行檢查[7]。如果確定需要進行GCP檢查，則將在加速審評過程中盡早開展，以便在加速審評的時間表中加入GCP檢查。需要注意的是，若已開展的GMP和/或GCP檢查不能在商定時間范圍內完成時，那么藥品加速審評的時間表可能會進行調整。

2.3 加速審評申請的遞交與評估

遞交加速審評申請時，申請人應將相關資料（按EMA提供的固定文件模板填寫）發送到電子郵箱pa-bus@ema.europa.eu。資料內容包括：1）遞交前申請表（在申請范圍項目下選擇“加速審評”）；2）加速審評的理由；3）企業GMP和GCP的信息，用于EMA確認是否需要進行許可前檢查[7]。收到加速審評申請后，報告起草人將起草一份簡報，其中包含關于加速審評的建議。CHMP將綜合考慮申請人遞交的申請、報告起草人的建議和其他CHMP成員的意見，以決定是否接受申請；如有需要，CHMP可要求申請人就加速審評申請的相關問題作出解釋。CHMP的結論將會傳達給申請人，并在CHMP會議摘要和會議記錄中公開；接受或拒絕加速審評的理由，亦會在CHMP評估報告中進行闡述。如果加速審評被批準，CHMP將按照加速審評程序的時間表來審評相關藥物[8]，詳見表2（注：此時間表于2016年9月開始使用；2017-2021年加速審評的工作時間表已發布在EMA官方網站上）。

由表2可見，加速審評的時限（150日）被分成了3個階段的審評（分別為90日、30日、30日）。加速審評過程中，默認情況下允許申請人有1個月的暫停時間，以應對第90日CHMP發布的問題清單（List of Questions，LOQ），對于第120日CHMP發布的主要問題清單（List of Outstanding Issues，LoOI）則不允許有暫停時間。而對于ATMPs，由于需要更多的科學委員會參與藥品審評，因此EMA對其加速審評時限（150日）進行了調整，分成2個階段的審評（分別為120日、30日）[7]。

3 EMA加速審評抗丙型肝炎病毒新藥Maviret的實證分析

3.1 Maviret的基本情況

丙型肝炎病毒（HCV）感染是一個重大的公共健康挑戰。它影響著不同歐盟成員國0.4%～3.5%的人口，是歐盟肝病患者中肝臟移植最常見的原因。在整個歐洲，大約有1 500萬人長期感染HCV[9]。HCV有6種主要基因型，其中基因1型感染在歐洲最常見，約占70%[10]。

Maviret是一種固定劑量組合物（Fixed dose combination，FDC），由兩種直接作用抗病毒藥物（Direct acting-antivirals，DAA）即Glecaprevir和Pibrentasvir組成，其中Glecaprevir是一種NS3/4A蛋白酶抑制劑，而Pibrentasvir則是一種非結構蛋白5A（NS5A）抑制劑[11]。Maviret可通過靶向阻斷上述蛋白的合成，進而阻止HCV的復制和新細胞的感染，并已被證明能有效清除血液中的所有基因型HCV病毒。與同類藥物相比，HCV患者可在無需服用利巴韋林、伴有嚴重腎病者無需調整劑量等情況下服用Maviret，這是一個較大的進步。而在安全性方面，Maviret的副作用并沒有引起特別的關注。因此，EMA認為Maviret的效益大于風險，建議在歐盟批準使用[11]。Maviret用于HCV患者的推薦治療周期[11]見表3。

3.2 Maviret的加速審評過程

2016年4月1日，EMA/CHMP批準Maviret進入集中審評程序。2016年12月15日，CHMP通過了Maviret的加速審評。2016年12月21日，艾伯維（AbbVie）公司依據歐盟法規（726/2004/EC）第3（1）條和附錄第3項，向EMA遞交Maviret的上市許可申請[10]。2017年6月22日，CHMP發布批準Maviret上市許可的肯定意見。2017年7月26日，歐盟委員會批準Maviret的上市許可在整個歐盟有效[11]。Maviret加速審評的具體步驟[10]見表4。

4 結論

全球各地的制藥企業、患者支持群體和立法機構長期以來都在敦促監管機構改進新藥審批程序，去除冗余環節，加快審批流程。EMA也不斷在嘗試探索新的加速審批途徑。歐盟法規（726/2004/EC）給EMA新藥加速審評政策的實施提供了堅實的法律基礎。近年來，EMA的新藥加速審評政策體系不斷完善，相繼發布了相關指導原則（指南）與加速審評程序的具體執行時間表，為該政策的切實落地提供了詳細、具體的指導。加速審評的根本目的就是縮短EMA對新藥上市許可申請的審批時間。如果CHMP認為某種藥物具有重大公共健康利益（尤其是從治療創新的角度而言），則該藥物有資格獲得加速審評。歐盟藥品集中審評用時一般需要210日（不包括申請人提供額外信息所需要暫停的時間）；如果藥物進入加速審評程序，CHMP則需要將藥品審批時間縮短到150日（也不包括申請人提供額外的信息所需要暫停的時間）。EMA給申請人提供了更詳細的指導——如何從未能滿足的醫療需要、公共健康利益和治療創新的角度，證明其加速審評的申請是合理的，并促進監管者與申請人之間的早期對話，督促申請人遵守預定的遞交時間，以及增加EMA決策（接受/拒絕/改變加速審評）的透明度。

歐盟藥品加速審評政策既有完善的立法支持，又有詳細具體的實施細則和執行時間表，能夠為一些公眾急需的、具有特殊醫療優勢的藥品上市使用提供切實高效的“綠色通道”，也能為包括我國在內的其他國家探索建立類似藥品審評流程提供借鑒和參考。

參考文獻

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[11] EMA. Maviret：EPAR-summary for the public[EB/OL].（2017-08-17）[2018-07-15]. https：//www.ema.europa.eu/ documents/overview/maviret-epar-summary-public_en. pdf.

（收稿日期：2018-07-21 修回日期：2018-12-26）

（編輯：段思怡）