氟喹諾酮藥物中間體合成研究

汪迪良 余陽洋 劉文峰 王雨朦 劉金鳳 顧鋒雷

摘要：現階段抗菌藥物的市場中，喹諾酮類藥物是其中增長速度最快，需求量較大的藥物品種，喹諾酮類藥物也活躍于抗感染藥物中，現已是僅低于頭孢菌素的重點化療藥物。與此同時，現已邁進新一代喹諾酮類藥物的發展時期，曾有專業學者這也認為：21世紀會是屬于喹諾酮的時代。本文將會對氟喹諾酮藥物中間體的合成進行簡要研究。

關鍵詞：氟喹諾酮藥物;中間體;合成

引言：關于氟喹諾酮，該種藥物在1997被研發出來，是一種全合成的抗感染類藥物，氟喹諾酮的抗菌原理是選擇性抵抗細菌脫氧核糖核酸中的回旋酶以及拓撲異構酶，使得細菌的脫氧核糖核酸無法進行正常的合成以及修復，尤其是對革蘭陽性與陰性細菌、衣原、支原體細菌以及結合分枝桿菌等都發揮著重要的廣譜抗菌作用。

一、簡述喹諾酮合成路線

近幾年，我國相關研究人員以原有的合成工藝為起點，開始進行部分具有研究價值的改良與探索，例如關于左氧氟沙星的合成工藝，借助某一中間體和丙二酸氫乙酯在C4H9Li的存在條件下，處在零下55攝氏度的低溫中實現縮合以及脫酸處理，轉變成乙氧鎂丙二酸二乙酯和這一中間體放生縮合反應、進行水解以及脫羧而得到的，在全新的方法中則取替了低溫反應，一方面大大降低了合成成本，另一方面也最大限度的降低了過多運用C4H9Li的危險風險，這樣也更適用于進行工業化生產。而在合成司氟沙星方面，為了達到提高其產品質量的目的，產生一種新型的選擇路徑，也是將2，3，4，5，6-五氟苯甲酸當作起始原料，在有關步驟中添加一定催化量的N，N-二甲基甲酰胺，將原本需要16小時的反縮短在3小時即可完成;在以往的合成中需要對濃度為10%硫酸或者濃度為0.2%的C7H8O3S進行水解，而在新工藝中只需使用濃度為0.05%C7H8O3S進行水解，這也降低了副產物2'，3'，4'，5'，6'-五氟苯乙酮的產生，而且也進一步精簡了合成工藝的操作流程，并且總收率為6步的由原來文獻約29個百分點，上升為67個百分點[1]。除此之外，代替氯化苯甲酰以及β-取代烯丙基胺酸酯反應，從而獲得與之對應的α-取代苯甲酰-β-取代烯丙基胺酸酯，這也是喹諾酮合成的常見方式，而且這一種方法能夠減少反應的步驟。經大量的研究表明，其也能夠當作對合成司帕沙星工藝進行改進的一個路徑。

二、氟喹諾酮藥物中間體合成工藝分析

第一，2，6一二氛一5一氟煙酞乙酸乙醋。在合成含萘啶環氟咬諾酮藥物時，經常會使用到2，6一二氯一5一氟煙酞乙酸乙醋。例如氟啶酸（C15H17FN4O3）和以及吉米沙星（C18H20FN5O4）的核心中間體。可以使用2，6一二氯-5一氟煙酸和進氯化亞砜發生酞氯化反應而獲得2，6-二氯一5一 氟煙酞氯，再經過β一酮醋化獲得目標物。以下是2，6一二氯一5一氟煙酞氯的制成工藝：使用總重量為25克的2，6一二氯-5一氟煙酸、容量為50毫升的甲苯，以及4.29克的N，N一二甲基甲酞胺，依次加進試驗儀器里，當加熱溫度達到70攝氏度至75攝氏度之間時，在攪拌下滴加25.4克的氯化亞砜，滴加完畢后當溫度提高到80攝氏度到85攝氏度，其反應時間控在2小時，再次控制溫度處在100攝氏度到105攝氏度時反應時間為4小時，借此蒸發過量的苯基甲烷以及氯化亞砜，至于剩余物則使用減壓蒸餾分方式，收集90攝氏度至94攝氏度每130帕斯卡的餾分，獲得液體的顏色應是粉紅色，并且是透明液體，該液體就是2，6一二氯一5一氟煙酞氯，其純度為9.0%其實際收集率為94.5%[2]。甲烷磺酰氯應有一次性添加變為滴加，也應降低催化劑N，N-二甲基甲酰胺的用量，使用分段控溫反應其收集率能從原來的89.7% 增加到95.5%，其純度由原來的95 %提升為99% 。

第二，2，4一二氯一5一氟苯甲酸。在制備左氧氟沙星、甲酸是制備環丙沙星等喹諾酮類抗菌素的中間體主要使用的是2，4 一二氯一5一氟苯甲酸。除此之外，2，4一二氯一5一氟苯甲酸還能當做液晶材料。2，4一二氯一5一氟苯甲酸的合成方法為：（1）酞化一氧化，這一合成方法是將2，4一二氯氟苯作為合成原料，在氯化鋁的存在下，在溫度為120攝氏度的條件下和乙酞氯發生反應得到收集率為80%的2，4一二氯一5一氟苯乙酮，在其冷卻之后在氯化亞甲基中使用次氯酸對其氧化，從而得到2，4一二氯一5一氟苯甲酸，其整體收率大可以超過70 %以上，在我國工業生產中這種生產方法是十分常見的。可是對于中間產物的分離以及提純應該選擇低溫結晶、低溫離心或者是高溫真空蒸餾等工藝，但是這些工藝不僅操作相對復雜而且使用成本也較高;（2）三氯甲烷水解。在使用三氯甲烷水解法時，其中的酞化劑大多數情況下使用的是次氯酸，合成原料為2，4一二氯氟苯，在氯化鋁存在的情況下和次氯酸發生反應，將適量的三氯甲基加入其中，其收集率能達到70%，但是這一工藝的缺點是分離難度相對較大，而且其產品質量偏低。

結束語：總的來講，喹諾酮類藥物已經問世40多年了，其憑借著突出的療效、顯著的藥代動力學性質、得以大范圍應用在抗感染性疾病的治療過程中，喹諾酮類藥物代表在一定程度上，體現著我國化療領域的實質性進步，而且其也具備十分開闊的研究前景以及應用空間。

參考文獻：

[1]徐兆瑜. 氟喹諾酮藥物中間體合成研究進展[J]. 化工科技市場，2009，32（01）：35-39.

[2]徐兆瑜. 一些喹諾酮化合物合成技術創新和重要中間體[J]. 精細化工原料及中間體，2012（11）：30-33.