孤獨癥是怎么產生的

項意恣

眾所周知，找到病因才能對癥下藥，才能進行精準的治療。孤獨癥的病因到底是什么呢？孤獨癥是因為疫苗、重金屬嗎？孤獨癥是家族遺傳嗎？還是因為母親在懷孕期間受疾病感染或是用了藥物？目前，孤獨癥的確切病因仍然未知，但經過嚴格的醫學與科學實驗，我們知道孤獨癥和基因以及環境有關，普遍認為其是由基因與環境共同導致的。在孤獨癥病因方面的研究，主要聚焦于基因與環境兩方面。孤獨癥的臨床表現和特點都表明，基因有很大程度的參與，基因是比較穩定的，但是，孤獨癥的患病率卻在增長，其原因可能是社會發展帶來的環境影響跟基因進行交互作用，然后，通過遺傳產生影響。

從小鼠到獼猴

對孤獨癥基因的研究

我們知道，孤獨癥和基因有關，那科學家是怎么尋找致病基因的呢？在美國、歐洲，已經開展了多年的研究，特別是最近幾年，他們開展了大規模的全基因組測序，收集了成千上萬例美國和歐洲的孤獨癥孩子的樣本來尋找致病基因。我國的相關研究開展較晚，但最近幾年，也獲得了一些關注和成果。中國科學院神經科學研究所研究員仇子龍介紹，他們現在跟上海的新華醫院和復旦兒科醫院等機構在大量收集中國自己的孤獨癥家系樣本，希望通過本土的遺傳學、基因組學研究，找到中國孤獨癥人群的特征性突變。

目前，已經發現了200多個基因和孤獨癥有關，科學家是怎么確定這些基因會引起孤獨癥的呢？

科學家大都用小鼠作為模型進行孤獨癥的基因研究。2004年，美國科學家用小鼠做了一個實驗，他用可能引起人類患孤獨癥的基因MECP2做了一個轉基因小鼠，與正常小鼠相比，這只攜帶MECP2的小鼠出現了和孤獨癥孩子類似的重復刻板行為，而且表現得不太喜歡跟同伴呆在一起，這提示，MECP2基因在小鼠身上可能會導致孤獨癥的癥狀。

用小鼠進行研究是大多數科學家的做法，但通常用的動物模型，例如，嚙齒類的小鼠，與人類相比，嚙齒類在進化上相差至少有7000萬年，人類很復雜的認知特征很難在嚙齒類動物上進行體現。小鼠的大腦跟我們人的大腦有巨大差距，人類大腦很多溝回無法在小鼠上再現。所以，仇子龍提出能不能用和人很相像的靈長類動物——獼猴來建立孤獨癥的模型。他們將影響人類患孤獨癥的MECP2基因轉到猴子的基因組里，與對照的猴子相比，攜帶MECP2基因的猴子不會像平常猴子一樣調皮地上躥下跳，它只會很固執地走一個圓圈，而且不會轉方向。此外，兩只攜帶MECP2基因的轉基因猴被關在一個籠子里時，也不會出現猴群里的并坐行為1。這表明，攜帶MECP2基因的猴子有著孤獨癥患者的行為，這就建構了孤獨癥獼猴模型，為研究孤獨癥提供了一種更接近人的工具。

為什么要建構孤獨癥的猴子模型呢？首先，我們已經發現200多個基因和孤獨癥有關，但是，仍然沒有清晰的機制來解釋孤獨癥的病因。知道了這些基因，我們還需要知道這些基因是怎么改變人的大腦的。但是，人的大腦不能直接研究，而獼猴的大腦和靈長類大腦非常相像，我們可以觀察孤獨癥基因是怎么改變獼猴大腦的。其次，孤獨癥是一種復雜的精神疾病，基本上所有的神經系統疾病，如果給人用藥，必須通過猴子的毒理和藥理試驗。此外，仇子龍表示，他們還想在猴子模型上探討使用電、磁等各種方法進行神經干預，希望以后能更有效地干預、治療人群中的孤獨癥。

危害與保護

環境因素的影響

我們已經知道有些環境因素確實是會在一定程度上導致孤獨癥的發生，幸運的是，這些暴露并不是常見的。美國賓州州立大學健康和人類發展學院教授Craig Newschaffer2介紹，導致孤獨癥的環境因素包括一些藥品，例如，幾十年前為了緩解孕婦晨吐而使用的藥物反應停，后來，我們知道了孕期暴露于反應停會大大增加胎兒患孤獨癥的風險。這也是一個外源性的物質導致孤獨癥的例子，為證明環境暴露與孤獨癥相關提供了證據。

嬰兒出生后逐漸暴露在80000多種不同的化合物中，這些化合物大部分都是合成的，被投放到環境中，這些化合物對人體、對發育中的大腦會有什么樣的影響，基本上都還沒有經過深入測試。這些化合物會怎樣影響大腦的發育，有沒有可能與孤獨癥發病相關，這也是目前科學家在思考與研究的。環境中的化合物不是遺傳基因來源，而是來自環境，由環境進入人體系統，就像感染一樣。在這些化合物中，有的可以影響人體內分泌，人體一旦暴露于這種化合物中，體內多種荷爾蒙水平就會改變，荷爾蒙水平對大腦發育有特定的影響，這也是研究孤獨癥環境病因的專家們所關注的。

科學家們一直在研究風險因素，但確實很難把這些風險因素從環境中消除，因為這是一個非常復雜的過程。Craig Newschaffer表示，如果能從環境中發現一些孤獨癥的保護因素，那將是很棒的。在環境保護因素中，營養補充劑受到了廣泛的關注，例如，葉酸，它對于胚胎早期的神經管發育是非常重要的，也有研究證實，葉酸對孤獨癥有積極作用。但目前，這些研究結果的一致性還不太好，需要更有力的證據。“同時，我們也在關注其他營養劑，比如，維生素D、多不飽和脂肪酸，等等，但目前，我們還沒有足夠的證據證明這些營養素對孤獨癥具有保護作用。”Craig? Newschaffer說。

結合遺傳和環境因素的數據

建立數據庫

在孤獨癥研究領域，有很多關注點，也有很多工作在進行。有很多研究的關注點本身就是在試圖證明“你看我們這個點是不是很重要呢”，也有一部分研究聚焦在孤獨癥患兒數量越來越多，Craig Newschaffer說。孤獨癥帶來的負擔也越來越大，超出了預期。2019年4月，中國殘疾人康復協會孤獨癥康復專業委員會副主任委員、《中國自閉癥教育康復行業發展狀況報告Ⅲ》編委會主任、五彩鹿自閉癥研究院院長孫夢麟在主題演講《“中國自閉癥教育康復行業發展狀況報告Ⅲ”發布》中說，美國自閉癥人群每年的經濟支出高達1370億美元，美國一個自閉癥孩子的終生康復費用可以達到240多萬美元。她曾經訪問美國波士頓的一個康復學校，那里的日托一年的費用是10萬美元，如果包括住宿，一年的費用是20萬美元，高于哈佛大學的學費，也高于大學老師的工資。中國自閉癥人群的支出如果算一下，應該也是超億元，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。

還有的研究關注點在于，如果孤獨癥的患病風險隨著時間的推移在不斷增加，這不可能是基因層面的變化，因為基因層面的變化需要好幾代的傳遞，所以，肯定是環境中的某些因素在起作用。然而，孤獨癥診斷個體數量隨著時間的增加，也可能是由于我們對于這個疾病的理解，以及對于疾病的邊界界定也在變化的結果。Craig Newschaffer認為，這可以從一定程度上解釋為什么診斷人數越來越多，但是，這并不意味著之前提到的那些環境因素沒有參與其中，也并不意味著能夠不在乎孤獨癥與環境因素的關系。Craig Newschaffer堅信做這方面的工作是值得的。他認為，目前，要關注的重點方向是設計科學的研究方案來探索遺傳易感性和環境因素之間的關系。目前，有些研究只看遺傳易感性，有些研究只看環境危險因素，我們需要建立一些數據庫，把遺傳學的數據和環境危險因素的數據放在一起，去研究它們是如何一起作用，一起影響孤獨癥發病的機理。

聚焦下丘腦和腦干

孤獨癥研究新設想

日本RIKEN腦科學研究所高級研究員Toru Takumi聚焦五羥色胺這一物質對孤獨癥的影響。五羥色胺在人類成年期是一種神經遞質，但Toru Takumi認為，在發育期，五羥色胺可能還有其他功能，尤其是對于神經系統的發育來說，具有非常重要的作用。Toru Takumi構建了基因修飾的有五羥色胺缺陷的小鼠，這個缺陷主要是使小鼠在發育期的五羥色胺水平下降，而通過提高五羥色胺的水平，發現可以改善那些異常的內

表型3。

結合以上研究以及一些臨床發現，Toru Takumi提出了新的研究設想——孤獨癥更基礎的病變應該發生在更低級的腦區。目前，較為普遍的看法是孤獨癥的問題主要是在大腦皮層，尤其針對社交行為，主要是內側額葉皮層的問題。但Toru Takumi認為，這可能是二級表型，更基礎的病變應該是在更低級的腦區，比如，下丘腦或者腦干。而問題也是出現在孕期，包括感染或者其他原因，這會導致腦干發育過程中的異常，包括五羥色胺等等，也就是神經調節系統受到了影響。尤其是那些投射到大腦特定核團的五羥色胺神經，這些異常會改變行為，改變神經遞質的回收。上述這些孕期中的異常可能才是孤獨癥的原發病因。

總的來說，除了對人群的研究，在動物模型上，對已明確的基因靶點是怎么影響神經發育、突觸的生長等等一些細胞生物學方面的研究也在緊密地開展，從宏觀到微觀，專家們正在一點一點地去揭示孤獨癥這個復雜疾病發生的機制。

推薦單位： 北京神經科學學會