鍶抗骨質疏松的作用機制研究

岳帥 宋鎮渤 孫文娟 李紅麗 趙先英

中圖分類號 R580；R969.4 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）05-0717-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.05.29

摘 要 目的：綜述鍶抗骨質疏松的作用機制，為其臨床應用提供參考。方法：以“骨質疏松癥機制”“鍶”“骨細胞”“雷奈酸鍶”“Osteoporosis”“Strontium”“Strontium Ranelate”等為關鍵詞，組合查詢2005-2018年中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中的相關文獻，對鍶抗骨質疏松的作用機制及含鍶的藥物進行歸納總結。結果與結論：共檢索到相關文獻978篇，其中有效文獻38篇。鍶抗骨質疏松的作用機制包括結合鈣離子敏感受體、上調轉化生長因子水平、調節成骨相關標志物表達等促進骨細胞形成；調節核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體/骨保護素（RANK/RANKL/OPG）信號通路、調節κB抑制蛋白α（IκBα）等抑制破骨細胞分化；誘導間充質干細胞（MSCs）表達成骨相關基因、激活Wnt/β-catenin信號通路促進MSCs成骨分化；改善骨的微觀結構，增強骨強度。臨床常用含鍶藥物為雷奈酸鍶，其具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，與其他治療骨質疏松癥的藥物相比，雷奈酸鍶具有良好的治療效果。

關鍵詞 骨質疏松癥；鍶；骨細胞；破骨細胞；雷奈酸鍶

骨質疏松癥（Osteoporosis）是由于體內骨的形成和重吸收的動態平衡被打破而引起的代謝性疾病，多見于老年人及絕經后女性；正常情況下，骨組織內鈣鹽與基質呈正常比例，而在疏松的骨質中單位體積內鈣鹽與基質均減少，但兩者比例仍正常[1]。在骨質疏松癥中，骨組織的減少絕大多數是由于成骨細胞減少而破骨細胞增加引起的骨吸收增大；目前，治療骨質疏松癥的藥物主要通過增加骨形成、抑制骨吸收、調控間充質干細胞分化及增強骨強度等改善骨質疏松[2]；其中促進骨形成的藥物有甲狀旁腺激素等，抑制骨吸收的藥物有唑來膦酸鈉、尼爾雌醇片、鮭魚降鈣素等[3]；增強骨強度的藥物有維生素D、碳酸鈣。臨床研究發現[4-5]，含鍶的藥物治療骨質疏松癥具有良好的作用，如雷奈酸鍶（Strontium ranelate）具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，且鍶元素與鈣元素具有交互作用，可相互置換，在血液凝固、肌肉興奮收縮耦聯及內分泌過程中兩者作用相似，鍶能夠協同鈣促進成骨細胞的生成，促進骨鈣沉積[5]。為了解鍶抗骨質疏松的作用機制，因此，筆者以“骨質疏松癥機制”“鍶”“骨細胞”“雷奈酸鍶”“Osteoporosis”“Strontium”“Strontium Ranelate”等作為關鍵詞，組合查詢2005-2018年中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中的相關文獻，共檢索到相關文獻978篇，其中有效文獻37篇。本文就鍶抗骨質疏松的作用機制做出歸納總結，并對含鍶藥物的臨床應用進行闡述，為鍶的臨床應用提供參考。

1 鍶與骨組織的關系

鍶在人體內的含量約為320 mg，占人體體質量的0.000 44%，是一種典型的微量元素；人體所吸收的鍶幾乎都集中于骨骼之中，僅有約0.7%存在于細胞外液，骨鍶與血鍶不斷進行交換，處于動態平衡的狀態，以維持骨鍶的穩定[6]。

骨組織細胞主要包括骨祖細胞、成骨細胞、破骨細胞和骨細胞。骨祖細胞是骨組織的干細胞，可以增殖分化為成骨細胞，成骨細胞和破骨細胞對于骨骼的生長有十分重要的作用。鍶在人體內吸收主要有兩種方式，即快速滲入和慢速滲入[7]。鍶主要依靠成骨細胞的作用快速滲入，當鍶離子達到飽和后可與骨樣蛋白結合，促進骨形成；慢速滲入的鍶，則是滲入到骨礦結晶的晶格中，可促進成熟骨的修復；兩種吸收的方式最終均可增加堿性磷酸酶（ALP）的活性，使成骨細胞中的膠原與非膠原蛋白的合成增加，刺激成骨細胞分化從而促進骨的形成[8-10]。

2 鍶抗骨質疏松的作用機制

破骨與成骨過程的平衡是維持正常骨量的關鍵，其促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用也是鍶抗骨質疏松的核心優勢[11]。另外，鍶還可調控間充質干細胞的選擇性分化，影響骨的重建與吸收[12]。

2.1 鍶促進骨細胞形成抗骨質疏松的作用機制

成骨細胞的主要功能即為促進骨形成，負責骨基質的合成、分泌和礦化。相關研究發現，隨著鍶的增加，骨組織中成骨細胞的增殖分化也會隨之加強，并形成新的骨基質進而礦化成新骨[13]。

2.1.1 與鈣離子敏感受體結合 成骨細胞和骨細胞細胞膜上存在鈣離子敏感受體（Calcium sensing receptor，CaSR），CaSR是一種G蛋白偶聯受體，鈣離子與之結合后受體被激活，促進降鈣素的釋放并抑制甲狀旁腺激素的分泌，進而促進成骨細胞分化[14]。由于鈣與鍶屬于同族元素，理化性質相似，因此，鍶亦可與CaSR結合發揮效應，啟動細胞內相關信號傳導通路，促使骨形成[5]。

2.1.2 上調轉化生長因子水平 轉化生長因子β1（TGF-β1）對成骨細胞的分化具有重要意義，可促進成骨細胞增殖并抑制破骨細胞的增殖；俞雷鈞[15]發現鍶可以通過促進TGF-β1表達增強成骨作用，且TGF-β1表達水平與鍶作用時間成正相關，其增強作用也與鍶作用時間呈依賴性。

2.1.3 調節成骨相關標志物的表達 相關研究發現，鍶對成骨細胞的表型基因，如ALP、骨鈣素（OCN）、重組人骨形態發生蛋白2（BMP2）、核心結合因子α1（Runx2）均有正向調節作用，一定質量濃度的鍶可促進成骨細胞的增殖分化[16-17]。

2.2 鍶抑制破骨細胞分化抗骨質疏松的作用機制

破骨細胞可釋放多種蛋白酶、碳酸酐酶和乳酸等，可溶解和吸收骨組織，參與骨組織的重建和維持血鈣的平衡[18]。馮婷等[19]將鍶元素摻入聚磷酸鈣中作用于破骨細胞進行體外復合培養，并與聚磷酸鈣單獨作用破骨細胞進行比較，結果顯示，鍶一方面可減少骨組織表面的凹陷，另一方面還可減少破骨細胞的數量。由此推測，鍶能通過抑制破骨細胞的增殖分化，從而抑制其對骨組織的吸收能力。

2.2.1 調節RANK/RANKL/OPG信號通路 護骨素（OPG）/核因子κB（NF-κB）受體活化因子配體（RANKL）/NF-κB受體活化因子（RANK）在調控破骨細胞分化和功能時具有重要作用[20]。相關研究發現，鍶可通過減少RANKL的表達和促進OPG的表達來抑制破骨細胞的增殖分化，進而抑制其對骨組織的吸收作用[21]。

2.2.2 調控κB抑制蛋白α NF-κB為參與骨吸收的重要信號通路之一，κB抑制蛋白α（IκBα）為該途徑的重要抑制因子。相關研究發現，在小鼠單核/巨噬細胞系中加入鈦顆粒（空白對照組不加鈦顆粒），與空白對照組比較，小鼠IκBα表達水平明顯下降，NF-κB信號通路被激活，促進破骨細胞活化，增加骨吸收；若在鈦顆粒加入前于小鼠單核/巨噬細胞系中給予鍶，與空白對照組比較， IκBα無顯著變化，表明鍶可通過調控IκBα抑制NF-κB信號通路，抑制破骨細胞活化，從而抑制骨吸收[22-23]。

2.3 鍶調控間充質干細胞分化抗骨質疏松的作用機制

間充質干細胞（MSCs）可分化為脂肪細胞和成骨細胞，而鍶在MSCs的選擇分化方向上具有誘導作用，對于骨的形成及礦化具有重要作用[9]。

2.3.1 誘導MSCs表達成骨相關基因 相關研究發現，鍶可誘導MSCs表達Runx2和骨結合素基因，Runx2具有促進骨形成的作用，骨結合素在骨的重建過程中具有黏合作用，可以將骨組織中的鈣與Ⅰ型膠原結合，促進骨組織微觀結構的穩定性[24]。

2.3.2 激活Wnt/β-catenin信號通路 Wnt/β-catenin信號通路對MSCs成骨分化作用具有重要意義，Zhao S等[25]在顱骨缺損模型大鼠中植入含鍶的膠原羥基磷灰石材料，與不含鍶的膠原羥基磷灰石材料組模型大鼠比較，其骨密度明顯升高；免疫組化結果顯示，Wnt/β-catenin中β-catenin蛋白表達水平升高，通路被激活。任磊等[26]通過基因敲除技術制備特異性激活MSCs Wnt/β-catenin信號通路小鼠，與未激活MSCs Wnt/β-catenin信號通路組小鼠比較，激活MSCs Wnt/β-catenin組的各項成骨指標表達（ALP、鈣離子濃度、Runx2等）均升高，提示激活Wnt/β-Catenin信號通路可促進MSCs的成骨分化。

2.3.3 影響MSCs選擇性分化 MSCs可通過調節Runx2、過氧化物酶體增殖物激活受體γ2（PPARγ2）基因調控MSCs分化為成骨細胞和脂肪細胞。陳偉健等[27]研究發現，鍶可以通過抑制PPARγ2的表達從而抑制MSCs向脂肪細胞的分化，并且可增強Runx2等成骨相關基因的表達，進而促進MSCs分化為成骨細胞。

2.4 鍶增強骨強度抗骨質疏松的作用機制

鍶是一種親骨性強的元素，在體內可同鈣一起參與骨礦化代謝過程。盧繼華等[28]觀察到鍶制劑治療骨質疏松模型小鼠后，其骨小梁體積、骨小梁數量、骨小梁厚度、骨密度等均優于未治療組的小鼠。相關研究發現，鍶可將鈣置換，減少羥基磷灰石晶體中的晶格缺陷，使晶體內的原子排列更為緊密，增加骨的強度和硬度，晶體的表面彎曲強度、抗壓強度也明顯變大；此外，鍶也可吸引成骨細胞吸附、黏著在骨基質表面，提高了骨的機械強度[29-30]。

3 臨床常用含鍶的藥物

目前治療骨質疏松癥的藥物主要有4類，骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、骨礦化物及解偶聯劑[31]。解偶聯劑的代表藥物為雷奈酸鍶，其他含鍶藥物如檸檬酸鍶、氯化鍶等可作為食品添加劑，其也被證明具有抗骨質疏松的作用，但仍處于臨床試驗階段[32]。雷奈酸鍶是由兩個鍶原子和大分子有機酸雷奈酸（Ranelic acid）形成的配合物，化學名為5-[雙（羧甲基）氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二鍶。目前，在已上市的含鍶藥物中，臨床主要使用的為雷奈酸鍶[33]。

雷奈酸鍶對絕經期婦女骨質疏松的療效已被臨床試驗所證實，在一項脊柱骨質疏松干預治療（Spinal osteoporosis therapeutic intervention，SOTI）臨床試驗中，共納入1 649名患者，均為50歲以上絕經后女性，且每人皆經歷過至少一次椎骨骨折。服藥3年后，與對照組（服用安慰劑）比較，雷奈酸鍶組患者骨密度升高14.4%，椎骨骨折再發率下降49%[34]。另一項外周性骨質疏松治療（Treatment of peripheral osteoporosis，TROPOS）的臨床試驗共納入5 091名絕經后骨質疏松癥婦女，服藥3年后，與對照組（服用安慰劑）比較，雷奈酸鍶組患者椎骨骨折發生率下降39%，股骨頸骨密度升高8.2%，髖骨骨密度升高了9.8%[35]。

Rizzoli R等[36]隨機給予絕經后婦女雷奈酸鍶（2 g/d）或阿侖膦酸鈉（ALN，70 mg/周），連續用藥兩年后，高分辨率外周骨定量CT（HR-pQCT）顯示，雷奈酸鍶組在遠端脛骨中，骨皮質厚度、結構等指標均優于ALN組。因此，在臨床上，對雙磷酸鹽類藥物治療不耐受或不敏感的患者可采用雷奈酸鍶進行后續治療。

臨床上，雷奈酸鍶最常見的不良反應為消化道癥狀，主要是惡心和腹瀉，但在停藥2～3個月后大部分均可消失[36]。2012年3月，歐洲藥品管理局（EMA）發現服用雷奈酸鍶后有出現靜脈栓塞和嚴重過敏性皮膚損害的病例后，立即建議雷奈酸鍶禁止用于血栓性疾病、血栓病史；2013年發現其具有增加嚴重心臟事件風險后，又進一步限制了心臟疾病患者對該藥的使用[37]。

雷奈酸鍶的藥動學實驗證明[2，9]，雷奈酸鍶通過口服后會在胃液的作用下解離為雷奈酸和鍶，由于雷奈酸具有較高的極性，故雷奈酸的吸收、分布以及與血漿蛋白的結合都較低；通過放射性同位素追蹤技術發現，鍶主要通過糞便和尿液的形式排出體外，少部分通過乳汁排泄，對細胞色素P450酶無抑制作用 。

4 討論

綜上所述，鍶通過與CaSR結合、上調TGF-β1水平、調節成骨相關標志物表達等促進骨細胞形成，通過調節RANK/RANKL/OPG信號通路、調節IκBα等抑制破骨細胞分化，通過誘導MSCs表達成骨相關基因、激活Wnt/β-catenin信號通路等促進MSCs成骨分化，通過改善骨的微觀結構可增強骨強度。鍶在治療骨質疏松癥過程中對維持成骨細胞與破骨細胞的功能平衡具有重要意義。臨床上含鍶藥物主要以雷奈酸鍶為主，后續可以深入研究其他種類的含鍶藥物（如檸檬酸鍶、氯化鍶等）是否與雷奈酸鍶安全性和有效性相似，為研發臨床療效更佳、副作用更少的含鍶藥物提供可能。目前，雷奈酸鍶在臨床應用中發現可增加嚴重心臟事件風險，但作用機制尚不明確，因此，后續需進一步研究。另外，隨著我國逐漸步入老年化社會，且骨質疏松癥發病率居高不下，對于含鍶藥物的研發也將成為新的熱點，可為骨質疏松癥的預防和治療提供更多參考。

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（收稿日期：2018-09-07 修回日期：2019-01-02）

（編輯：唐曉蓮）