加減蒼附導痰湯聯合化學藥對比單用化學藥治療多囊卵巢綜合征療效的Meta分析及試驗序貫分析

謝蓬蓬 謝銥子 紀樹亮 孫偉鵬 孫治中 任悅怡 曾蕾

中圖分類號 R286 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）05-0698-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.05.25

摘 要 目的：系統評價加減蒼附導痰湯聯合化學藥對比單用化學藥治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的療效，為臨床決策提供循證參考。方法：計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、萬方數據、中文科技期刊數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，收集加減蒼附導痰湯聯合化學藥[炔雌醇環丙孕酮（達英-35）、克羅米芬、二甲雙胍]（試驗組）對比單用化學藥（對照組）治療PCOS的隨機對照試驗（RCT），對符合標準的文獻進行資料提取，并采用 Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具和改良Jadad量表進行質量評價后，采用Stata 14.0 軟件對總有效率、血清激素水平[血清卵泡刺激素（FSH）、血清促黃體生成素（LH）、血清促黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）、睪酮]、體質量指數（BMI）、排卵率及體征（多毛、痤瘡）評分等指標進行Meta分析，并采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析。結果：共納入20 項 RCT，合計1 484 例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[RR=1.13，95%CI（1.02，1.24），P<0.05]、血清激素水平{FSH[WMD=-0.59，95%CI（-0.98，-0.20），P<0.05]、LH[WMD=-0.95，95%CI（-1.41，-0.52），P<0.05]、LH/FSH[WMD=-1.04，95%CI（-1.78，-0.33），P<0.05]、睪酮[WMD=-0.93，95%CI（-1.38， -0.28），P<0.05]}、BMI指數[SMD=-1.01，95%CI（-1.76，-0.27），P<0.05]、排卵率[RR=1.17，95%CI（1.02，1.34），P<0.05]及體征{多毛[WMD=-0.48，95%CI（-0.86，-0.10），P<0.05]、痤瘡[WMD=-1.16，95%CI（-1.56，-0.75），P<0.05]} 評分均優于對照組，差異均有統計學意義；試驗序貫分析結果顯示，加減蒼附導痰湯聯合化學藥治療PCOS治療效果證據可靠。結論：對比單用化學藥治療PCOS，加減蒼附導痰湯聯合化學藥可提高總有效率和排卵率，降低血清激素水平、BMI指數及體征評分。

關鍵詞 多囊卵巢綜合征；化學藥；加減蒼附導痰湯；療效；Meta分析；試驗序貫分析

Meta-analysis and Trial Sequential Analysis of Therapeutic Efficacy of Modified Cangfu Daotan Decoction Combined with Chemical Medicine versus Chemical Medicine Alone in the Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome

XIE Pengpeng1，2，XIE Yizi1，JI Shuliang1，SUN Weipeng1，SUN Zhizhong1，REN Yueyi1，ZENG Lei3（1.The First Clinical College， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China；2.Gynecology Dept. of TCM， Guangzhou Women and Children’s Medical Center， Guangzhou 510405， China；3.Office of Gynecological Department， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of modified Cangfu daotan decoction （MCDD） combined with chemical medicine versus chemical medicine alone in the treatment of polycystic ovarian syndrome （PCOS）， and to provide evidence-based reference for clinical decision. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CJFD， Wanfang database， VIP and CBM， randomized controlled trials （RCTs） about MCDD combined with chemical medicine [ethynestradiol cycloprogesterone （Diane-35）， clomiphene， metformin] （trial group） versus chemical medicine alone （control group） in the treatment of PCOS were collected. After data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 bias risk evaluation tool and Jadad scale， Meta-analysis was conducted for total response rate， serum hormone level （FSH， LH， LH/FSH， testosterone）， BMI， ovulation rate and physical signs （hirsutism， acne） by using Stata 14.0 software. Trial sequential analysis（TSA）was conducted by using TSA 0.9 software. RESULTS： A total of 20 RCTs were included， involving 1 484 patients. Results of Meta analysis showed that total response rate [RR=1.13，95%CI （1.02，1.24），P<0.05]， serum hormone level {FSH [WMD=-0.59，95%CI（-0.98，-0.20），P<0.05]，LH [WMD=-0.95，95%CI（-1.41， -0.52），P<0.05]，LH/FSH [WMD=-1.04，95%CI（-1.78，-0.33），P<0.05]，testosterone [WMD=-0.93，95%CI（-1.38，-0.28），P<0.05]}， BMI [SMD=-1.01，95%CI （-1.76，-0.27），P<0.05]， ovulation rate [RR=1.17，95%CI（1.02，1.34），P<0.05] and physical signs {hirsutism [WMD=-0.48，95%CI（-0.86， -0.10），P<0.05]， acne [WMD=-1.16，95%CI（-1.56，-0.75），P<0.05]} of trial group were all better than those of control group， with statistical significance. TSA showed that there are reliable evidences for MCDD combined with chemical medicine in the treatment of PCOS. CONCLUSIONS： Versus chemical medicine alone in the treatment of PCOS， MCDD combined with chemical medicine can improve total response rate and ovulation rate， reduce serum hormone levels， BMI and physical signs.

KEYWORDS Polycystic ovarian syndrome； Chemical medicine； Modified Cangfu daotan decoction； Therapeutic efficacy； Meta-analysis； Trial sequential analysis

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性常見的生殖系統內分泌代謝功能異常的一類疾病，主要臨床表現為月經失調、不孕、多毛、肥胖以及代謝綜合征等[1]。國外研究報道，雖然PCOS在不同地域和種族的發病情況有所差異，但總的來說PCOS的發病率大約為5%～10%[2]，而且會嚴重影響患者的生命質量、生育及遠期健康，給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。目前PCOS發病機制尚未明確，臨床治療多采用炔雌醇環丙孕酮（達英-35）、克羅米芬、二甲雙胍等藥物，主要以對癥治療為主[3]。以上雖有療效，但無法避免化學藥的藥物依賴、副作用大等弊端。

隨著中醫藥的研究與發展，中醫藥成為PCOS治療領域的熱點，在祖國醫學中對PCOS并沒有病名記載，但其屬于“經水后期”“閉經”“不孕”“癥瘕”等范疇。中醫學認為，痰濕阻滯是PCOS的重要的病因病機，其次為血瘀、痰瘀互結，故治療以燥濕化痰之法為核心，加以活血化瘀。已有研究[4]表明，加減蒼附導痰湯治療痰濕阻滯型PCOS具有確切的臨床療效，且明顯優于單純應用化學藥的治療方案，但單個研究參考價值有限，難以有效評價該治療方案在臨床治療上的價值。本研究將通過分析已有的相關研究和報道，系統評價加減蒼附導痰湯聯合化學藥對比單用化學藥治療PCOS的臨床療效，以為臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT），文獻檢索僅限于中、英文。

1.1.2 研究對象 依據符合2003年鹿特丹PCOS會議修訂的有關PCOS診斷標準[5]確診為PCOS的患者，患者年齡及病程均不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予加減蒼附導痰湯（基本處方組成：香附、蒼術、陳皮、茯苓、半夏、甘草、枳殼、南星、生姜）聯合化學藥（達英-35、克羅米芬、二甲雙胍）治療，對照組患者為單用化學藥治療，兩組患者用藥的劑量和療程均有明確規定。

1.1.4 結局指標 ①總有效率；②血清激素水平[a.血清卵泡刺激素（FSH）、b.血清促黃體生成素（LH）、c.血清促黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）、d.睪酮]；③體質量指數（BMI）；④排卵率；⑤體征（多毛、痤瘡）評分。其中①為主要結局指標，其余為次要結局指標。

1.1.5 排除標準 ①重復發表的文獻；②非臨床研究，如動物實驗、綜述、病例報道等；③非RCT；④無明確診斷標準以及不包括任何結局指標的文獻；⑤文獻中主要數據不全、混亂而無法提取數據的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、萬方數據、中文科技期刊數據庫和中國生物醫學文獻數據庫。中文檢索詞為“多囊卵巢綜合征”“達英-35”“炔雌醇環丙孕酮”“克羅米芬”“二甲雙胍”“加減蒼附導痰湯”；英文檢索詞為“Polycystic ovarian syndrome”“Diane-35”“ Ethinylestradiol and cyproterone acetate” “Metformin”“Clomiphene”“Modified cangfu daotan decotion”。檢索時限為建庫起至2018年10月9日。

1.3 資料提取及質量評價

按照PRISMA流程圖，由兩位研究者根據設定的納入與排除標準獨立進行篩選文獻和提取數據，有爭議或無法提取數據的文獻則與第三位研究者協商討論解決。提取數據內容包括：納入文獻基本信息、患者的基本情況、干預措施（試驗組和對照組的樣本量、治療方法及療程）、結局指標、文獻的質量評價和研究方法學信息等。

由兩位研究者對納入的文獻進行質量評價，根據Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報道研究結果和其他偏倚來源等，對每篇納入文獻采用“偏倚風險低”“偏倚風險高”或“不清楚”進行逐條評價，對應偏倚風險等級為“低”“高”或“不確定”；同時采用改良Jadad量表評價標準對納入文獻進行質量評分，包括總共為7分，評分≤3分為低質量文獻，評分≥4～7分為高質量文獻。

1.4 統計學方法

納入文獻采用 Stata 14.0 軟件進行 Meta 分析，采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析。結局指標采用相對危險度（RR）或標準化均數差（SMD）及其 95%置信區間（CI）分析。采用q檢驗和χ2檢驗進行異質性檢驗，若P>0.05，I 2<50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。二分類數據結局指標采用Harbord檢驗定量檢測發表偏倚，連續型數據結局指標采用Egger’s檢驗定量檢測發表偏倚，對倒漏斗圖進行附加輪廓分析，直觀判斷納入研究的發表偏倚。若P<0.05時，表明研究之間存在顯著的發表偏倚，并進行敏感性分析，檢驗結果穩健性。最后，對總有效率進行試驗序貫分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

共檢出相關文獻147 篇，其中中文數據庫147 篇，英文數據庫0 篇。剔除重復文獻89 篇，剩余58 篇，閱讀題目與摘要后初步排除29 篇，剩余29 篇可能納入研究，閱讀全文后復篩剔除9 篇，最終納入20 篇（項）RCT[6-25]，共計1 484 例患者。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

使用Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具進行質量評價，7項研究采用了隨機數字表法[9，16，18，21，23-25]，1項研究采用了抽簽法[12]，其余研究提及了隨機方法但未描述具體方法[6-8，10-11，13-15，17，19-20，22]，6項研究提及隨訪情況[7，9，12，16，23，25]，所有試驗均未提及分配隱藏及盲法，無選擇性報告偏倚及其他偏倚來源，基線水平一致；同時使用改良Jadad法進行質量評價，評分見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 14 項研究（1 070 例患者）報道了總有效率[6，8-10，12-17，19-21，23]，各研究間無統計學異質性（P=1.000，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.13，95%CI（1.02，1.24），P<0.05]。采用Harbord檢驗，發表偏倚P=0.268，說明納入研究在總有效率方面不存在發表偏倚，使用剪補法后，結果未發生逆轉，表明結果較為穩健，詳見圖1。

根據對照組用藥、療程進行亞組分析。結果表明，各試驗組的總有效率均顯著高于對照組（P<0.05），詳見表2。

2.3.2 血清激素水平 11項研究（872例患者）報道了FSH水平[6-8，10，13，15-16，20，22，24-25]，13 項研究（1 066例患者）報道了LH水平[6-8，10-11，13-16，20，22，24-25]，3項研究（292例患者）報道了LH/FSH水平[6，10，14]，13項研究（996）例患者報道了睪酮水平[6-11，13-14，16，20，22，24-25]，納入研究間均有統計學異質性，采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者FSH水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.59，95%CI（-0.98，-0.20），P<0.05]；試驗組患者LH水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.95，95%CI（-1.41， -0.52），P<0.05]；試驗組患者LH/FSH水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-1.04，95%CI（-1.78，-0.33），P<0.05]；試驗組患者睪酮水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.93，95%CI（-1.38，-0.28），P<0.05]，詳見表3。

2.3.3 BMI 4項研究（324 例患者）報道了BMI[6-7，10，23]，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=89.5%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者BMI指數顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.01，95%CI（-1.76，-0.27），P<0.05]。采用Egger’s檢驗，發表偏倚P=0.128，說明納入研究在BMI方面不存在發表偏倚，使用剪補法后，結果未發生逆轉，表明結果較為穩健，詳見圖2。

2.3.4 排卵率 10項研究（690例患者）報道了排卵率[7-8，10，17-18，20-21，23-25]，各研究間無統計學異質性（P=0.954， I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者排卵率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.17，95%CI（1.02，1.34），P<0.05]。采用Harbord檢驗，發表偏倚P=0.018，說明納入研究在排卵率方面存在發表偏倚，使用剪補法后，結果未發生逆轉，表明結果較為穩健，詳見圖3。

根據對照組用藥進行亞組分析。結果，對照組用藥方面，各試驗組的排卵率均高于對照組（P<0.05），詳見表4。

2.3.5 體征評分 2項研究（110例患者）報道了多毛、痤瘡情況[9，12]，各研究間無統計學異質性（P<0.77，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，結果，試驗組患者多毛體征評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-0.48，95%CI（-0.86，-0.10），P<0.05]；試驗組患者痤瘡體征評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[WMD=-1.16，95%CI（-1.56，-0.75），P<0.05]，詳見表5。

表5 體征評分的Meta分析結果

Tab 5 Meta-analysis of physical signs

[指標＼&納入研究數＼&n＼&Meta分析模型＼&WMD （95%CI）＼&I 2，%＼&PI＼&Pz＼&多毛＼&2[9，12]＼&110＼&固定效應模型＼&-0.48（-0.86，-0.10）＼&0＼&0.468＼&P<0.05＼&痤瘡＼&2[9，12]＼&110＼&固定效應模型＼&-1.16（-1.56，-0.75）＼&0＼&0.762＼&P<0.05＼&]

注：PI為異質性P值，PZ為統計學P值

Note：PI value is P value of heterogeneity，PZ value is P value of statistics

2.4 發表偏倚和敏感性分析

由于加減蒼附導痰湯聯合化學藥治療PCOS排卵率的Harbord 檢驗P<0.05，因而繪制剪補后附加輪廓線倒漏斗圖，結果，倒漏斗圖不對稱，缺失的研究都散落在低統計學水準區域，表明不對稱與研究間異質性無關，提示納入研究存在發表偏倚。為驗證結果的可靠性，進行敏感性分析，發現逐個剔除研究后，結果穩健。排卵率的附加輪廓線倒漏斗圖見圖4。

2.5 試驗序貫分析

以Ⅰ型錯誤率α=0.05，Ⅱ型錯誤率β=0.1，樣本量期望信息值（RIS），對總有效率進行試驗序貫分析。其中合并效應量后Meta分析結果顯示，加減蒼附導痰湯聯合化學藥治療PCOS總有效率高于對照組[RR=1.25，95%CI（1.17，1.33），P<0.001]。試驗序貫分析，結果見圖5。

圖5結果顯示，累計的Z值（曲線B）從納入第3個研究[13]后穿過了傳統界值（直線C），在納入第10 個研究[10]后即穿過TSA界值（曲線A），與上述Meta分析結果一致；RIS為4 011例，累計的Z值沒有穿過RIS線，因此可以認為，在RR=1.25效應下，加減蒼附導痰湯聯合化學藥治療PCOS治療效果證據可靠。結果提示，Meta分析可能過早得到陽性結果，存在假陽性的可能，經過試驗序貫分析校正后，結果更為可信。

3 討論

中醫認為PCOS屬“月經過少”“月經后期”“崩漏”“閉經”“不孕”等范疇，多與脾、肝、腎功能失調和濕、痰、瘀關系密切。脾不運化、肝失疏泄、腎不藏精，氣血精液運轉輸布失常，化為濕痰瘀阻滯沖任二脈，致經水難以下行，影響PCOS的發生發展[26]。臨床上PCOS以痰濕蘊結證居多。對于此證型患者，應以健脾化痰為主要治療原則，方藥多予蒼附導痰湯[27]。

蒼附導痰湯源于《葉天士女科診治秘方》，是臨床上痰濕蘊結之月經過少、崩漏、閉經等病癥的首選方劑[28]。此方由香附、蒼術、陳皮、茯苓、半夏、甘草、枳殼、天南星和生姜九味藥組成。方中蒼術芳香醒脾，助運燥濕；陳皮、茯苓、半夏、甘草組成的二陳湯，可健脾和胃、燥濕化痰；南星性味辛烈，善走經絡，既可暢通血脈，又可助二陳湯祛除痰濕；枳殼、香附理氣導滯化痰；生姜溫中散寒化痰，解南星、半夏之毒，全方共奏理氣健脾，燥濕化痰之效[29]。研究表明，蒼附導痰湯對PCOS療效明確，可改善患者體內的胰島素抵抗，改善子宮內膜的血流狀況，升高整合素β3蛋白、孕激素受體（PR）和雌激素受體（ER）的水平，增加子宮內膜的容受性，提高妊娠率[30]。

Meta分析結果提示，相比較于單純的化學藥治療，加減蒼附導痰湯聯合化學藥治療PCOS能明顯提高總有效率和排卵率，降低BMI指數、血清激素水平、多毛、痤瘡體征評分。但經Harbord檢驗提示在提高排卵率方面存在發表偏倚。由于不同化學藥的使用、療程時間可能會影響總有效率和排卵率，故分別進行了亞組分析，結果顯示，試驗組總有效率和排卵率均高于對照組。

本研究主要存在以下局限性：（1）納入文獻多為中文文獻，且不包括未發表文獻，可能存在發表偏倚；（2）納入文獻中普遍無盲法、隨機化隱藏設計或未在文獻中進行報道，部分文獻未對隨機方法進行具體描述，僅有少數文獻提及退出或失訪，導致文獻的方法學質量偏低。

本次納入的各臨床研究主要存在以下缺陷：（1）對研究對象的納入標準不統一；（2）所用的蒼附導痰湯也因人制宜，隨證加減，其藥物、劑量不完全一致，療程不一；（3）未對不同干預措施進行安全性方面和經濟方面的對比；（4）部分研究未進行后期隨訪。所提不足之處希望能為后續的臨床研究開展提供參考。

綜上所述，基于現有研究數據所進行的系統評價結果顯示，加減蒼附導痰湯聯合化學藥對比單純化學藥治療PCOS，可明顯提高總有效率、排卵率，降低BMI指數、血清激素水平，降低多毛、痤瘡體征評分。但本次系統評價納入的文獻存在方法學質量偏低等局限性，仍需有更大樣本量、長期隨訪和設計更嚴謹的臨床研究加以驗證。

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（收稿日期：2018-10-28 修回日期：2019-01-05）

（編輯：劉明偉）