阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的超說明書用藥合理性的研究進展

白志玲 吳暉

摘 要 目的：了解阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的超說明書用藥合理性的研究進展，為其臨床合理用藥提供參考。方法：以“阿托品”“滴眼液”“近視”“兒童”“Atropine”“Eyedrops”“ Myopia”“ Children”等為檢索詞，在PubMed、同方知網、萬方等數據庫中組合查詢發表于2000年-2018年4月的相關文獻，對阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的超說明書用藥合理性的研究進行分析與總結。結果與結論：共檢索到相關文獻727篇，其中有效文獻22篇。阿托品滴眼液可有效減緩兒童近視的進展，控制其屈光度和眼軸長度的變化，但作用機制尚未明確；阿托品滴眼液用于減緩兒童近視進展的療效可隨其濃度的增加而增加，但低濃度（低于0.02%）時的不良反應發生風險更低，且停藥后反彈現象較高濃度時不明顯。由于阿托品滴眼液用于減緩兒童近視屬于超說明書用藥，且部分不良反應尚未明確，故后續仍需更多大樣本、基于嚴格設計的臨床隨機對照試驗加以證實。

關鍵詞 阿托品滴眼液；超說明書用藥；兒童；減緩近視；研究進展

近視是一種最常見的眼部疾病，是指眼在調節松弛狀態下，平行光線經眼球的屈光系統折射后焦點落在視網膜之前的一種屈光狀態，全世界約有14.5億人患有近視，發病率高達22%[1]，尤以亞洲人近視發病率最高，中國、新加坡和澳大利亞多項研究均提示華裔學生的近視發病率已位居世界首位[2-4]。近視的發生與年齡、性別、種族及環境等因素有關。流行性調查顯示，我國及其他亞洲國家兒童和青少年近視的發生年齡不僅提前，而且發生率呈逐年上升趨勢，已經成為嚴重的公共衛生問題[5-6]。目前，治療近視的方法主要為手術療法（激光膜屈光手術、眼內屈光手術）和非手術療法（OK鏡和藥物治療）。但由于兒童視力發育未完全，無法進行常規手術治療，且手術對患者自身條件也有一定的要求，加之術后復發難以再次手術等問題使得近視的臨床治療成為一大難題。

阿托品滴眼液為典型的高選擇性M膽堿受體（毒蕈堿受體）拮抗藥，近年來臨床常用于減緩近視進展，但將其用于減緩近視進展屬于超說明書用藥。雖然目前尚無全國范圍內超說明書用藥情況的調查數據，但在臨床實際用藥過程中超說明書用藥現象非常普遍。2010年3月，廣東省藥學會印發了《藥品未注冊用法專家共識（以下簡稱“《共識》”）[7]，首次對藥品未注冊用法（即超藥品說明書用藥）作出了定義。該《共識》是我國首次由專業學/協會發布的涉及超藥品說明書用藥的規范，其指出使用藥品未注冊用法時，必須充分考慮藥品不良反應、禁忌證、注意事項，以保證該用法是最佳方案。為更充分地了解阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的應用情況，筆者以“阿托品”“滴眼液”“近視”“兒童”“Atropine”“Eyedrops”“ Myopia”“ Children”等為檢索詞，在PubMed、同方知網、萬方等數據庫中組合查詢發表于2000年-2018年4月的相關文獻，對阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的超說明書用藥合理性的研究進行分析與總結。結果，共檢索到相關文獻 727篇，其中有效文獻22篇。現就阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的超說明書用藥合理性的研究進行分析與總結，以期為該藥的臨床應用提供參考。

1 阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的作用機制

目前，阿托品滴眼液用于減緩兒童近視進展的作用機制尚未明確。Fan DS等[8]研究認為，近視的發生可用離焦學說來解釋，成像聚焦在視網膜之前被稱為近視性離焦，成像聚焦在視網膜之后被稱為遠視性離焦。在正視眼和輕度遠視眼的人群中，周邊視網膜呈相對遠視屈光狀態者比周邊視網膜呈相對近視屈光狀態者更易發展為近視，其原因可能為周邊視網膜的遠視性離焦可刺激眼球增長，從而使眼軸長度增加，最終導致近視度數增加[9]。有研究認為，M膽堿受體拮抗藥能通過阻斷眼軸長度的增加來控制近視的進展，但具體作用機制尚未完全明確[10-11]。動物實驗發現，阿托品滴眼液并不是通過抑制動物調節功能來控制動物近視的進展[12]。另有研究發現，毒蕈堿受體拮抗藥可通過M4受體介導的機制來防止近視進展，而其介導的位置最有可能位于視網膜[13-14]。

2 阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的有效性

不同濃度的阿托品滴眼液均可有效減緩兒童近視的進展。Walline JJ等[15]納入23項隨機對照試驗（其中17項為定量研究），共計4 696名受試兒童，通過比較干預近視進展的措施（雙焦眼鏡、睫狀肌麻痹劑滴眼液、眼內壓降低藥、毒蕈堿受體拮抗藥和隱形眼鏡）發現，毒蕈堿受體拮抗藥可能為用于減緩兒童近視進展最有效的治療藥物。在Chua WH等[16]開展的一項為期2年的雙盲、隨機對照試驗中，通過隨機化選擇，每名受試兒童僅1只眼睛接受1%阿托品滴眼液治療，每晚滴眼1次。結果顯示，在使用阿托品滴眼液治療的眼睛中，屈光度進展為（-0.28±0.92）D，眼軸長度（-0.02±0.35）mm與基線相比基本保持不變，與對照組比較，屈光度相差-0.92 D[95%CI（-1.10，-0.77），P<0.001]，眼軸長度相差0.40 mm[95%CI（0.35，0.45），P<0.001]，提示阿托品滴眼液可有效減緩亞洲兒童中低度近視和眼軸長度的進展。Chia A等[17]在一項比較不同濃度（0.01%、0.1%、0.5%）阿托品滴眼液控制兒童近視進展有效性的研究中，以屈光度和眼軸長度作為評價有效性的指標，在分別使用0.01%、0.1%、0.5%阿托品滴眼液5年后，受試兒童的屈光度和眼軸長度分別增加（-1.38±0.98）D、（0.75±0.48）mm，（-1.83±1.16）D、（0.85±0.53）mm，（-1.98±1.10）D、（0.87±0.49）mm，提示阿托品滴眼液可有效減緩兒童近視。Song YY等[18]從6個隨機對照試驗中提取數據，采用Meta分析的方法系統評價了對照組（安慰劑）與試驗組（不同濃度阿托品滴眼液）近視兒童的屈光度改變（年進展率），結果顯示，與安慰劑比較，使用阿托品滴眼液兒童的屈光度變化為0.773D/年[95%CI（0.699，0.848）；0.05%、0.1%、0.25%阿托品的屈光度變化分別為-0.665 D[95%CI（-1.070，-0.260）]、 -0.606 D[95%CI（-0.967，-0.245）]、 -0.442 D（95%CI（-0.701，-0.183）]，提示阿托品滴眼液能有效減緩近視進展。Huang J等[19]通過對16種干預措施共30項隨機對照試驗（共5 422眼）的兒童近視控制的療效研究發現，阿托品滴眼液用于減緩近視的療效具有明顯優勢。

3 阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的用法用量

目前，臨床常用的阿托品滴眼液濃度為0.01%、0.1%和0.5%。Shih KC等[20]通過對0.01%、0.1%和0.5%阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的研究發現，使用0.5%阿托品兒童的屈光度改變為（-0.15±0.30）D/年、0.1%阿托品為（-0.19±0.30）D/年、0.01%阿托品為（-0.25±0.32）D/年，提示隨著阿托品滴眼液濃度的升高，減緩近視進展的效果越好。Huang J等[19]研究發現，1%阿托品屈光度變化為0.68 D[95%CI（0.52，0.84）]、眼軸長度變化為-0.21 mm[95%CI（-0.28，-0.16）]，0.1%阿托品屈光度變化為0.53 D[95%CI（0.28，0.77）]、眼軸長度變化為-0.21 mm[95%CI（-0.32，-0.12）]，0.01%阿托品屈光度變化為0.53 D[95%CI（0.21，0.85）]、眼軸長度變化為-0.15 mm[95%CI（-0.25，-0.05）]，提示阿托品對減緩近視進展的效果可隨其濃度的增加而增加。Chia A等[17]將近視兒童的阿托品治療分為3個階段，第1階段為接受阿托品治療2年，第2階段為用藥后停藥1年，第3階段為停藥1年后屈光度進展>-0.5 D的兒童繼續給予0.01%阿托品且用藥2年，結果顯示，第1階段用藥后，使用1.0%、0.5%、0.1%、0.01%阿托品后分別有80%、75%、70%、60%的兒童近視得到有效控制，但阿托品濃度越高兒童近視反彈及后期進展越快，而使用0.01%阿托品的兒童近視反彈現象則不明顯，其近視進展和5年后的眼軸長度變化最低（5年屈光度增加<-1.4 D）。由此可見，阿托品用于減緩近視進展的療效可隨其濃度的增加而增加，但由于上述研究中的給藥方法（如停藥后重新給藥）、分組方法不盡相同，因此結果可能會出現一定程度的差異。

4 阿托品滴眼液用于減緩兒童近視的安全性

4.1 瞳孔散大、畏光和視近模糊

阿托品可作用于瞳孔括約肌中的M受體，使括約肌麻痹、瞳孔散大、畏光；阻斷膽堿能神經對睫狀肌的作用，造成調節麻痹，視近困難。有研究發現，阿托品濃度越高，不良反應癥狀越明顯；但使用0.01%阿托品時，一般不會出現明顯的不良反應0.5%、1%阿托品滴眼液使用后，出現的主要不良反應為畏光、眩光和復發性過敏性瞼緣炎，使用具有紫外線保護的彩色透鏡或太陽鏡可減輕上述癥狀[18]。

4.2 對眼壓的影響

0.01%阿托品滴眼液尚無引起眼壓變高的的風險報道。阿托品滴眼液對正常眼壓無明顯影響，但對眼壓異常或窄角、淺前房眼患者，使用后可使眼壓明顯升高而出現青光眼急性發作的風險，因此對于此類患者不推薦使用阿托品滴眼液。

4.3 停藥后視力反彈

長期規律使用阿托品滴眼液可以有效地控制近視進展，但停藥后會有不同程度地視力反彈，且反彈現象可隨阿托品濃度的增加而越明顯。但也有研究發現，使用0.01%阿托品滴眼液視力反彈現象不明顯[19]。

4.4 過敏

一項阿托品滴眼液治療近視的研究顯示，僅有少部分兒童和青少年在用藥后會發生過敏性結膜炎、過敏性瞼緣炎等癥，而使用1%阿托品滴眼液的發生率較高，使用0.01%者未見有過敏性癥狀發生[21]。用藥期間若發生過敏癥狀應立即停藥。

4.5 對瞼板腺和淚膜的影響

聶莉等[22]研究發現，長期（超過2年）使用阿托品滴眼液者可能對瞼板腺和淚膜產生一定的影響。但其具體機制尚有待后續研究進一步探討。

5 結語

近視的高發病率已受到越來越多的關注，亦已成為一個亟待解決的問題。阿托品滴眼液對近視患者眼部軸距近視進展的有效性已得到較多高質量研究的證實。該藥可有效減緩兒童近視的進展，控制屈光度和眼軸長度的變化，但其作用機制尚未明確；其用于減緩兒童近視進展的療效可隨其濃度的增加而增加，但低濃度（低于0.02%）時的不良反應發生風險更低，且停藥后反彈現象不如高濃度明顯。由于阿托品滴眼液用于減緩兒童近視屬于超說明書用藥，且部分不良反應尚未明確，故后續仍需更多大樣本、基于嚴格設計的臨床隨機對照試驗加以證實。

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（收稿日期：2018-06-26 修回日期：2019-02-06）

（編輯：陳 宏）