尼拉帕尼（Niraparib）合成研究進展

李慧萌 毛璞

摘要：尼拉帕尼（Niraparib）是一種用于治療卵巢癌的口服活性（adp-核糖）聚合酶抑制劑。目前關于尼拉帕尼的合成方法報道較少。本文簡單介紹了尼拉帕尼的作用機理，并對尼拉帕尼的合成方法進行了綜述。

關鍵詞：尼拉帕尼；卵巢癌；（adp-核糖）聚合酶抑制劑；綜述

尼拉帕尼[1]（Niraparib）是由默沙東公司和Tesaro公司共同開發的一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2（PARP-1和PARP-2）抑制劑類藥物。化學名稱為2-[4-（（3S）-3-哌啶基）苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。2017年3月27日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Zejula。主要用于復發性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌的治療，以及對鉑類化療藥物完全或部分響應的成人患者的維持治療。目前，還未在國內上市。

卵巢癌是一種常見的婦科癌癥，全世界每年約20萬例婦女被診斷為卵巢癌。而且復發幾率高，且病死率高。據統計，在過去的10年間，我國卵巢癌的發病率增長了30%，死亡率增加18%，治療后五年存活率38.9%。而美國五年存活率達45.6%，約30%的卵巢癌患者可以存活10年以上。美國的卵巢癌患者之所以存活率高與近年出現的卵巢癌新藥密切相關，Niraparib就是其中的代表藥物之一。Niraparib可阻斷涉及修復受損DNA的酶，通過阻斷該酶，癌細胞內的DNA不被修復，導致細胞死亡，并可能導致腫瘤生長的減慢或停止。

國際上第一個PARP抑制劑藥物是商品Lynparza，也稱為奧拉帕尼 （Olaparib）。通過多組數據對比，尼拉帕尼在很多指標上處于優勢地位。Niraparib在美國的上市給卵巢癌患者帶來了福音，優良的作用效果大大的增加了癌癥患者的存活率。Niraparib通過對細胞中兩種基因的不同的抑制效果進行疾病治療，從而增加癌癥患者的存活幾率。本文對Niraparib的合成方法進行綜述。

1 Niraparib的合成研究

1.1 Philip Jones的合成路線

2009年，Philip Jones等報道了一條以3-吡啶硼酸和3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯為原料合成Niraparib的合成路線。在該路線中，有兩種獲得Niraparib的途經，途經一是先通過對外消旋3-（4-氨基苯基）哌啶進行拆分，將拆分得到的目的中間體繼續反應得到Niraparib，該途徑的綜合收率僅為3%。；途經二是先合成目標產物的外消旋體，之后通過手性柱進行分離獲得Niraparib，該途經的綜合收率為8.5%。

Philip Jones報道的兩種方案分別以3%和8.5%的收率得到Niraparib。途經一通過6步反應，總收率3%。該方案不僅在反應過程中使用貴金屬鈀，而且反應過程中需要加壓加氫還原反應，對設備要求較高加大了工業生產的危險，另外，采用L-酒石酸進行拆分得到的手性對映體過量值僅大于82%，且在環化過程中使用NaN3，大大增加了工業生產的風險。途經二通過手性柱分離明顯提高了Niraparib的收率。然而僅在分離Niraparib上進行改進，途經一中的弊端仍然存在。因此，更高產率的、更溫和的合成方案成為Niraparib大批量生產亟待解決的問題。

1.2 Debra J. Wallace的合成路線

2011年，Debra J. Wallace[13]等在Philip Jones報道的合成路線的基礎上，對Philip Jones報道的合成路線中的多步進行改進優化，提出了另外兩種獲取Niraparib的路線。

1.2.1 Debra J. Wallace的方案一

Debra J. Wallace的改進方案一中，主要從以下三個方面進行了改進，①：（S）-3-（4-氨基苯基）哌啶（4b）的合成；②：3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯（5b）的合成；③：化合物4b和化合物5b的環合。對于化合物4b的合成。為了提高Suzuki偶聯的效率，使用催化效果更好的PdCl2（dppf），使偶聯產率從Philip Jones方案中的60%提高到了79%，而且使用價格相對廉價的1-溴-4-硝基苯代替1-碘-4-硝基苯，節約了合成成本。

通過對一系列酸性拆分劑進行篩選，發現外消旋的3-（4-氨基苯基）哌啶（3b）與二苯甲酰基-L-酒石酸（L-DBT）形成的的1：2雙鹽溶解度存在一些差異，于是選用二苯甲酰基-L-酒石酸代替L-酒石酸進行拆分。選用二苯甲酰基-L-酒石酸進行拆分使得產率從Philip Jones提出的拆分方案的20%提高到了25%，ee值也由大于82%提高到了95%。

對于化合物（5a）的合成。他們設計了另外一條合成路線，該路線避免了溴代反應需要色譜分離純化及產率較低的問題。將3-甲基-2–硝基甲苯甲酸甲酯（10b）與DMA-DMF溶解在DMF中于130℃下反應，得到（E）-3-（2-（二甲基氨基）乙烯基）-2-硝基苯甲酸甲酯（11b）。化合物11b用高碘酸鈉在水/DMF中氧化，從EtOAc中結晶后得到化合物5b。該合成路線使得化合物5b總收率由Philip Jones方案的25%提高到了56%。

對于Niraparib的轉化。通過對化合物6b與NaN3形成過渡化合物7b反應的優化，開發出了可以安全大規模運行的反應。在堿性條件下使用2，6-二甲基吡啶和氮氣吹掃進行，避免形成濃度高于10%的爆炸性氣體混合物 。通過熱分析將反應溫度提高到110℃，而且將疊氮化物的使用量減少到了1.0當量。另外，由于反應中有少量的酯發生水解，因此使用NaOH的THF溶液將產物完全水解，得到化合物8b。通過對API最終形式的考察實驗發現Niraparib的對甲苯磺酸鹽穩定且不吸潮。因此，以Niraparib的對甲苯磺酸鹽作為最終產物，ee為95%。通過對合成路線中間過程的優化，對比于Philip Jones的合成路線，優化后的路線不但在成本上具有優勢，而且Niraparib總收率也從Philip Jones設計的途經一的3%提高到了6%。Debra J. Wallace對Philip Jones途經一的優化，提高了Niraparib的總收率，節約了成本。但是，并沒有規避NaN3用于工業生產帶來的潛在威脅。因此，該方案用于工業生產仍然存在較大的安全隱患。

1.2.2 Debra J. Wallace的方案二

Debra J. Wallace報道的第二種改進方案是使用手性柱對外消旋N-Boc-3-（4-氨基苯基）哌啶（4c）進行手性拆分。相比于Philip Jones報道的手性柱拆分方案，Debra J. Wallace報道的方案更具有經濟價值和使用價值。Debra J. Wallace報道的方案選擇拆分的對象是外消旋的中間體，而Philip Jones報道的手性柱拆分方案中拆分對象是外消旋的Niraparib。二者相比Debra J. Wallace報道的方案更節省原料，更節省成本。而且Debra J. Wallace報道的方案在Niraparib總收率上也更具優勢，該方案使Niraparib總收率從Philip Jones提出的途經二的8.5%提高到了11%。雖然該方案在Niraparib的收率上取得了較大的進步，但是在環合過程中仍然使用了具有危險性的NaN3，而且手性柱填充材料較為昂貴，手性柱拆分也會造成大量溶劑的浪費，增加工業生產的成本。

1.3 Cheol K. Chung的合成路線

2014年，Cheol K. Chung等報道了一種Niraparib合成方案。該方案不是對現有的合成方案的優化，而是一種新的合成方法。該方案主要特征是將1-H-吲唑-7-叔丁酰胺（2d）和（S）-N-Boc-3-（4-溴苯基）哌啶（3d）作為兩個單獨的部分進行合成，然后再在控制區域選擇性的條件下完成C-N偶聯且得到Niraparib。根據官能團的大小對C-N偶聯的區域選擇性影響選擇化合物2d進行Niraparib合成。通過兩種酶促催化方案完成化合物3d的合成，化合物2d以1-H-吲哚-7-羧酸（1d）為原料經過2步反應得到。然后，化合物3d與化合物2d進行C-N偶聯得到（S）-3-（4-（7-（叔丁基氨基甲酰基）-2H-吲唑-2-基）苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（4d）。化合物4d經過水解與脫保護之后與對甲苯磺酸反應得到Niraparib的對甲苯磺酸鹽。該方案Niraparib的最高收率為34%，該方案將Niraparib的合成轉化為兩個中間體的合成，避免了以往路線中形成吲唑環時NaN3的使用，使得反應條件更加溫和，生產更加安全。但是，該方案將Niraparib的合成轉化吲唑和手性3-苯基哌啶兩個中間體的合成，因此兩個中間體的合成也成為了該方案在工業生產中推廣的關鍵。

綜合分析，Philip Jones的合成方案中兩種途徑分別以3%和8.5%的收率獲得Niraparib。該合成方案產率較低，且使用原料成本較高，而且在合成中使用了極具危險性的NaN3，增加了工業生產的風險。通過Debra J. Wallace對Philip Jones方案優化，使Niraparib總收率分別提高到了6%和11%。盡管Debra J. Wallace的改進方案在Niraparib總收率上有明顯提高，而且降低了成本，但是NaN3用于工業生產的風險仍然純在。Cheol K. Chung合成路線避免具有危險性的NaN3，而且將Niraparib的合成收率將提高到34%，相比之前的合成方案，該方案有較大突破，同時也將Niraparib的合成轉化為手性3-苯基哌啶中間體和吲唑中間體的合成。因此，Cheol K. Chung合成路線具有較大的優勢，適宜于工業生產。相信隨著科學技術的發展一定會有更多環保，高效的合成路線，降低Niraparib的生產成本，造福人類。