溫陽補腎法對高原類風濕關節炎患者血清25羥維生素D3水平的影響

宋維海 李琴 王福祖 陶文學 關卻才讓

摘要 目的：觀察溫陽補腎法對高原類風濕關節炎患者血清25羥維生素D3水平的影響。方法：選取2015年7月至2017年8月青海省中醫院收治的高原類風濕關節炎患者132例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組66例。對照組應用常規西醫治療，觀察組在對照組治療基礎上應用溫陽補腎法治療，2組均連續治療3個月。比較2組治療后臨床療效，統計2組治療前后主要臨床癥狀與體征、健康狀況評定量表（HAQ）評分和DAS28評分，檢測2組治療前后實驗室檢查指標、血清25羥維生素D3以及血液流變學指標水平。結果：治療后，觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05）;2組關節腫脹指數、關節疼痛指數、關節壓痛指數、晨僵時間、關節功能分級和20 m步行時間均較治療前顯著降低（P<0.05），且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）;2組HAQ評分、DAS28評分、類風濕因子（RF）、C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）水平均較治療前顯著降低（P<0.05），且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）;2組血清25羥維生素D3水平均較治療前顯著升高（P<0.05），且觀察組顯著高于對照組（P<0.05）;2組紅細胞電泳指數、紅細胞壓積、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度水平均較治療前顯著降低（P<0.05），且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。結論：溫陽補腎法治療高原類風濕關節炎，療效滿意，同時能明顯增加血清25羥維生素D3水平。

關鍵詞 溫陽補腎法;高原;類風濕關節炎;骨痹;類風濕因子;C反應蛋白;紅細胞沉降率;25羥維生素D3;血液流變學

Abstract Objective：To observe the effects of Wenyang Bushen method on the levels of serum 25 hydroxyvitamin D3 in patients with plateau rheumatoid arthritis（RA）.Methods：A total of 132 patients with plateau rheumatoid arthritis in Qinghai Hospital of Traditional Chinese Medicine from July 2015 to August 2017 were randomly divided into 2 groups.66 cases in the control group were treated with conventional western medicine，and 66 cases in the study group were treated with Wenyang Bushen method on the basis of the control group.The 2 groups were treated continuously for 3 months.The clinical efficacy of the 2 groups after treatment was compared.Main clinical symptoms and signs，the health assessment questionnaire（HAQ）score and the DAS28 score in the 2 groups before and after the treatment were measured.The levels of laboratory indexes，serum 25 hydroxyvitamin D3 and hemorheological indexes in the 2 groups before and after treatment were detected.Results：After treatment，the total effective rate of clinical treatment in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.Joint swelling index，joint pain index，joint tenderness index，morning stiffness time，joint functional classification and 20 m walking time in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The HAQ score，DAS28 score，rheumatoid factor（RF），C reactive protein（CRP）and erythrocyte sedimentation rate（ESR）levels in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The level of serum 25 hydroxyvitamin D3 in the 2 groups was significantly higher than that before the treatment（P<0.05），and the observation group was significantly higher than the control group（P<0.05）.The levels of erythrocyte electrophoresis index，hematocrit，plasma viscosity，whole blood low shear viscosity，and whole blood high shear viscosity in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：The therapeutic effect of Wenyang Bushen method on plateau rheumatoid arthritis is satisfactory，and it can significantly increase the level of serum 25 hydroxyvitamin D3.

Key Words Wenyang Bushen method; Plateau; Rheumatoid arthritis; Bone pain; rheumatoid factor; C reactive protein; erythrocyte sedimentation rate; 25 hydroxyvitamin D3; Hemorheology

中圖分類號：R593.22文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.023

類風濕關節炎屬于一種免疫系統慢性疾病，主要臨床表現是對稱性多關節炎，其發病率較高，且高原地區發病率明顯高于平原地區，治療難度較大[1]。目前，臨床上多采用免疫抑制劑、糖皮質激素和非甾體抗炎藥等治療高原類風濕關節炎，雖取得一定療效，但治療療程較長，易產生胃腸道不適、感染、骨髓抑制和肝損害等藥物不良反應[2]。相關報道證實，中醫藥對于防治本病方面具有明顯優勢，不僅不良反應較低，用藥靈活多變，適合長期應用，還強調辨證施治，能根據患者證候、病情特點加減變化，有利于延緩類風濕關節炎疾病進展，提高生命質量[3]。本研究觀察了溫陽補腎法對高原類風濕關節炎患者血清25羥維生素D3水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2017年8月青海省中醫院收治的高原類風濕關節炎患者132例為研究對象，應用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組66例。對照組中男27例，女39例;年齡21～70歲，平均年齡（52.89±6.41）歲;病程0.5～15年，平均病程（6.73±0.88）年;關節功能分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期34例，Ⅲ期18例。觀察組中男25例，女41例;年齡23～69（53.27±6.56）歲;病程0.5～16（6.68±0.84）年;關節功能分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期31例，Ⅲ期19例。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷 符合2010年美國風濕病協會/歐洲抗風濕聯盟（ACR/EULAR）制定的有關類風濕關節炎診斷標準[4]。1）近端指間關節或腕、掌指關節腫，持續時間≥6周;2）3個或3個以上關節腫，持續時間≥6周;3）對稱性關節腫，持續時間≥6周;4）每天晨僵時間≥1 h，持續時間≥6周;5）類風濕因子（Rheumatoid Factor，RF）呈陽性（滴度>1：32）;6）皮下結節;7）手X線的改變;具有≥4條以上內容即可確診。

1.2.2 中醫診斷 符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中關于類風濕關節炎診斷標準[5]。癥狀：關節冷痛而腫，遇熱減輕，遇寒加重，關節屈伸不利，肢冷不溫，關節畸形，晨僵，頭目眩暈，腰膝酸冷疼痛，大便泄瀉，小便清長;舌脈：舌質淡，舌苔白，脈沉細無力。

1.3 納入標準 1）符合類風濕關節炎西醫和中醫診斷標準者;2）年齡18～70歲，關節功能分期為Ⅰ～Ⅲ期，處于高原地區者;3）停止藥物治療1個月以上者;4）能依據規范接受各項檢測和完成治療者;5）經醫院醫學倫理委員會批準（倫理批號：2015061102），均自愿簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）合并心腦血管、造血系統、腎臟、肝臟、肺部等嚴重病變者;2）嚴重喪失勞動力、殘廢、畸形或關節功能分期為Ⅳ期的晚期類風濕關節炎者;3）妊娠期或哺乳期婦女;4）合并嚴重膝骨關節炎、干燥綜合征等其他風濕病者;5）對本研究涉及藥物過敏者;6）精神疾病或認知功能障礙者;7）合并嚴重十二指腸或胃潰瘍、糜爛者。

1.5 脫落與剔除標準 1）未按要求用藥者;2）治療過程中出現嚴重不良事件，不宜繼續接受試驗者;3）中途自行退出者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 對照組應用常規西醫治療，包括宣傳教育、注意休息、關節功能鍛煉、減少受累關節負重、充足營養支持、物理療法等非藥物治療，同時服用甲氨蝶呤藥物，甲氨蝶呤片（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022674），口服，10 mg/次，每周1次，連續治療3個月。在服用甲氨蝶呤24 h后，給予葉酸片5 mg（上海新黃河制藥有限公司，國藥準字H31020147片），以減輕部分不良反應。

1.6.2 觀察組 在對照組治療基礎上應用中醫溫陽補腎法治療，組成：熟地黃30 g、獨活15 g、白芍15 g、當歸12 g、肉桂10 g、鹿角膠10 g、白芥子10 g、生麻黃10 g、甘草9 g、茯苓9 g，隨癥加減：下肢疼痛者，加懷牛膝15 g;上肢疼痛者，加桑枝15 g;氣虛者，加黃芪9 g;瘀痛者，加桃仁9 g、紅花9 g;寒性勝者，加制附子10 g;濕性勝者，加薏苡仁15 g、木瓜9 g;風偏勝者，加秦艽12 g、防風12 g。上述處方常規水煎2次取汁，共400 mL湯汁，分別于早晚飯后溫服，200 mL/次，連續治療3個月。

1.7 觀察指標 1）臨床療效。比較2組治療后臨床療效。2）主要臨床癥狀與體征。記錄2組治療前后主要臨床癥狀與體征變化，包括關節腫脹指數（關節腫脹度×關節腫脹數）、關節疼痛指數（關節疼痛度×關節疼痛數）、關節壓痛指數（關節壓痛度×關節壓痛數）、晨僵時間、關節功能分級和20 m步行時間。3）健康狀況評定量表（Health Assessment Questionnaire，HAQ）評分和DAS28評分。統計2組治療前后HAQ評分和DAS28評分，以評估患者生命質量和疾病病情活動程度。4）實驗室檢查指標。測定2組治療前后實驗室檢查指標，包括RF、C反應蛋白（C-reaction Protein，CRP）和紅細胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）。5）血清25羥維生素

D3水平。采集2組治療前后空腹靜脈血，離心處理，得到血清樣本，低溫保存待檢，應用化學發光法檢測血清25羥維生素D3水平。6）血液流變學指標。應用北京普利生LBY-N6A型血黏度儀檢測2組治療前后血液流變學指標，包括紅細胞電泳指數、紅細胞壓積、血漿黏度、全血黏度（低、高切變黏度）。

1.8 療效判定標準 依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中相關標準[5]比較2組治療后臨床療效。臨床控制：活動恢復正常，CRP、ESR實驗室檢查指標恢復正常，主要癥狀與體征減輕≥75%;顯效：能參加正常工作和勞動，CRP、ESR明顯改善，主要癥狀與體征減輕≥50%;有效：工作和勞動能力部分恢復，CRP、ESR有所改善，主要癥狀與體征減輕≥30%;無效：工作和勞動能力、CRP、ESR均無明顯改善，主要癥狀與體征減輕<30%。總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。計量資料應用均數±標準差（±s）描述，組內或組間比較行t檢驗。計數資料以百分比/率（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后，觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后主要臨床癥狀與體征比較治療前，2組關節腫脹指數、關節疼痛指數、關節壓痛指數、晨僵時間、關節功能分級和20 m步行時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，2組關節腫脹指數、關節疼痛指數、關節壓痛指數、晨僵時間、關節功能分級和20 m步行時間均較治療前顯著縮短（P<0.05），且觀察組關節腫脹指數、關節疼痛指數、關節壓痛指數、晨僵時間、關節功能分級和20 m步行時間均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后HAQ評分和DAS28評分 治療前，2組HAQ評分和DAS28評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，2組HAQ評分和DAS28評分均較治療前顯著降低（P<0.05），且觀察組HAQ評分和DAS28評分均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后實驗室檢查指標比較 治療前，2組RF、CRP和ESR水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，2組RF、CRP和ESR水平均較治療前顯著降低（P<0.05），且觀察組RF、CRP和ESR水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療前后血清25羥維生素D3水平比較 治療前，2組血清25羥維生素D3水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，2組血清25羥維生素D3水平均較治療前顯著升高（P<0.05），且觀察組血清25羥維生素D3水平顯著高于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 2組患者治療前后血液流變學指標比較 治療前，2組紅細胞電泳指數、紅細胞壓積、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，2組紅細胞電泳指數、紅細胞壓積、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度水平均較治療前顯著降低（P<0.05），且觀察組紅細胞電泳指數、紅細胞壓積、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表6。

3 討論

高原地區由于年平均氣溫較低，人們長期處于寒冷、干燥與缺氧等自然條件下，因此類風濕關節炎發病率較高，本病主要侵犯關節滑膜，早期病變多以關節滑膜炎為主，后期可伴有軟骨和骨的破壞[6]。目前，多數學者們認為類風濕關節炎發生與環境、遺傳、感染和免疫紊亂等因素有關，其發病機制主要是有免疫功能紊亂參與，繼而形成關節滑膜炎、類風濕血管炎和類風濕結節等基本病理改變[7]。研究發現，類風濕關節炎患者普遍存在維生素D缺乏現象，其血清25羥維生素D3水平較健康對照組顯著降低，且與本病DAS28評分、CRP和ESR等病情活動指標呈明顯負相關，表明25羥維生素D3可能會參與到類風濕性關節炎發生和發展過程[8]。25羥維生素D3不僅可以在骨骼、腎臟和腸道中起到鈣磷調節作用，還能作為一種新型免疫調節劑，明顯抑制淋巴細胞、樹突狀細胞的生長與分化，降低T細胞合成分泌γ-干擾素和白細胞介素-2能力，有效調節多個免疫器官與組織，因此與類風濕性關節炎等自身免疫性疾病發生發展密切相關[9]。另有報道表明，類風濕關節炎血管內膜炎性反應能造成抗原抗體復合物在血管壁上附著，致使血管壁損傷，引起血管壁通透性增加，從而提高血漿滲出量，血液濃縮，減慢血流，增高血液黏度和紅細胞壓積，出現血液流變學紊亂[10]。甲氨蝶呤是臨床治療高原類風濕關節炎常用藥物，能通過抑制甲酰基轉移酶和二氫葉酸還原酶活性來發揮出抗炎和免疫抑制作用，進而明顯改善關節功能，減少關節骨質破壞[11]。但甲氨蝶呤在服用過程中仍存在胃腸道反應、免疫低下、皮疹、肝腎損害等不良反應，影響治療效果[12]。

高原類風濕關節炎歸屬于中醫學“骨痹”“頑痹”“歷節”等范疇，在《類證治裁·痹證》中曾載：“諸痹……良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲。正氣為邪阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹”，說明痹證形成與素體虛弱、外邪侵襲、正氣不足、氣滯血凝等諸多因素相關。現代中醫認為，若患者陽氣偏虛，衛陽不固，致使機體易受風寒濕邪入侵，流注于關節、經絡和筋肉，導致氣血津液運行不暢，出現氣血不足，經絡阻滯，深入骨節，引發諸癥[13]。本病基本病機關鍵在于本虛標實，本虛為腎陽虧虛，標實為風、寒、濕，故在臨床治療中應以溫陽補腎為主，并輔以祛風散寒除濕、活血通絡、消腫散結之治法。

本研究所用溫陽補腎法主方中鹿角膠填精補髓、補腎助陽、強壯筋骨，熟地黃滋陰補血、補益肝腎，二藥合為君藥;獨活祛風除濕、解表止痛，茯苓寧心安神、健脾、滲濕利水，肉桂溫經通脈、散寒止痛、補火助陽，共為臣藥;佐以白芍柔肝止痛、養血斂陰，當歸補血活血止痛，白芥子散結通絡止痛、溫肺豁痰利氣，麻黃祛風散寒、宣通經絡、利尿消腫;使藥甘草緩急止痛、調和諸藥;上述諸藥合用，具有溫陽補腎、祛風散寒通滯的作用[14]。相關藥理研究表明，鹿角膠主要含有動物蛋白質、多肽、氨基酸等化學成分，不僅能提高血紅蛋白水平，可以不同程度地增加血球壓積、白細胞和紅細胞，發揮調節機體免疫功能、抗疲勞作用，還具有較好的抗炎鎮痛作用[15];熟地黃中含有多糖、氨基酸、5-羥甲基糠醛等化學物質，可起到促進內皮細胞增殖、提高機體免疫力、抗氧化、改善造血功能、有利于紅細胞新生等多重功效[16];白芍中主要活性成分為白芍總苷，能通過抑制滑膜細胞異常增殖以及過度分泌白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等細胞因子來起到抗類風濕關節炎作用[17];當歸有效化學成分多為香豆素、苯酚化合物、有機酸類、黃酮類等，能發揮出抗血小板聚集、抗血栓形成、擴張血管、改善局部微循環、增加血流量、清除氧自由基、降低毛細血管通透性等重要作用[18]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組;觀察組關節腫脹指數、關節疼痛指數、關節壓痛指數、晨僵時間、關節功能分級和20 m步行時間均顯著低于對照組;觀察組HAQ評分和DAS28評分均顯著低于對照組;觀察組RF、CRP和ESR水平均顯著低于對照組;觀察組血清25羥維生素D3水平顯著高于對照組;觀察組紅細胞電泳指數、紅細胞壓積、血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度水平均顯著低于對照組。提示對于高原類風濕關節炎患者給予溫陽補腎法治療，能明顯提高臨床治療總有效率，緩解主要臨床癥狀與體征，調節生命質量，減小疾病病情活動程度，降低實驗室檢查指標水平，增加血清25羥維生素D3水平，改善血液流變學。

綜上所述，溫陽補腎法能發揮出溫陽補腎、祛風散寒通滯的功效，用于治療高原類風濕關節炎，療效滿意，同時能明顯改善患者維生素D缺乏現象。然而，由于本研究觀察時間有限、樣本數量較少，后期將繼續開展相關研究，進一步深入探究溫陽補腎法治療高原類風濕關節炎的具體作用機制。

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（2018-01-23收稿 責任編輯：芮莉莉）