范伏元教授治療結締組織相關性肺間質病變經驗

凌嫘 范伏元

〔摘要〕 范伏元教授認為結締組織相關性肺間質病變治療需分三期論治：初期治以疏風宣肺、止咳化痰;中期治以清熱化痰、活血化瘀;晚期治以補脾肺腎、理氣通絡。臨床運用疏風宣肺湯、柴芩溫膽湯、歸芪補肺湯等方臨證加減治療結締組織相關性肺間質病變獲滿易療效。

〔關鍵詞〕 結締組織相關性肺間質病變;分期論治;疏風宣肺;止咳化痰;清熱化痰;活血化瘀

〔中圖分類號〕R259? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.07.017

〔Abstract〕 To summarize Professor FAN Fuyuan's experience in the treatment of connective tissue associated interstitial lung diseases. Professor FAN believes that the treatment of the diseases should be divided into 3 stages： the initial treatment is dispersing wind and ventilating lung as well as relieving cough and resolving phlegm; the middle treatment is clearing heat and resolving phlegm as well as activating blood and resolving stasis; the late treatment is tonifying spleen， lung and kidney as well as regulating Qi and dredging collaterals. Clinically， to treat the connective tissue associated interstitial lung diseases， Shufeng Xuanfei Decoction， Chaiqin Wendan Decoction， Guiqi Bufei Decoction and others are used by modification according to syndromes with satisfying efficacy.

〔Keywords〕 connective tissue associated interstitial lung diseases; staging treatment; dispersing wind and ventilating lung; relieving cough and resolving phlegm; clearing heat and resolving phlegm; activating blood and resolving stasis

結締組織相關性肺間質病變（connective tissue related interstitial lung disease， CTD-ILP）是巨噬細胞、被活化的淋巴細胞等共同參與的一種具有自身免疫特征的病變，基本病理表現為彌漫性肺泡炎、肺實質炎癥以及間質纖維化，最終呈蜂窩樣肺或肺大泡，因呼吸衰竭而死亡[1]。臨床早期多無明顯的癥狀和體征常被忽視，中晚期以刺激性的干咳伴進行性勞力性氣促為主要癥狀，HRCT表現為磨玻璃影、實變影、網格影、蜂窩影，肺功能檢查為一氧化碳彌散功能降低（Dlco<60%）、限制性通氣功能障礙（TLC、FCV<70%），肺活檢為肺泡間質增厚、淋巴細胞浸潤、膠原沉積、纖維組織增生等肺間質病變[2]。目前西醫治療以糖皮質激素、免疫抑制劑以及對癥支持治療[3]，但療效欠佳且毒副作用大，缺乏完整的診療方案。該病在中醫屬于“肺萎”“肺痹”范疇，從近年來中醫藥研究該病的相關文獻可以看出，中醫藥為治療這一難治性疾病開創了新局面，具有毒副作用小、不產生耐藥性和依賴性等優點[4]。范伏元教授從醫30余年來對風濕免疫疾病有著獨到的見解，在診治過程中對于如何取中西醫各自之長，將兩者相結合提高臨床療效方面積累了豐富的經驗，現將其治療結締組織相關性肺間質病變的經驗整理介紹如下。

1 病因病機

范教授認為CTD-ELP是內外因素共同作用所致，患者素體肺脾氣虛，易感外邪，淫邪日久內舍于肺，肺失宣肅，脾失健運，津液不歸正化蓄積為痰;氣虛不能運血以及痰阻氣機共同作用使肺絡不通，瘀血停滯，終至痰瘀互結為患。與現代醫學早期彌漫性肺泡炎癥，遷延不愈激活大量成纖維細胞聚集，纖維組織增生，毛細血管閉鎖數量減少的發病機制相似。

1.1? 外感淫邪內舍

《素問·玉機真臟論》曰：“風寒客于人，使人毫毛畢直，皮膚閉而為熱……病入舍于肺，名曰肺痹，發咳上氣。”《素問·痹論》云：“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺，是為肺痹。”《雜病源流犀燭》曰“風寒濕三氣襲人經絡，久不已，則入五臟，煩滿喘嘔者，肺也。”[5]因此，風、寒、濕、熱之外感邪氣流注關節、筋骨，發為痹癥，病久內舍于五臟，又肺為華蓋為嬌臟[6]，首當受邪，終至肺臟受損。與現代醫學CTD-ILD致病因素一致，現代研究表明本病因人體吸入各種致病微生物后，各類炎癥細胞被激活并釋放多種炎癥介質參與到肺泡抗炎過程，最終引起大量成纖維細胞聚集于肺泡內、肺泡外基質大量堆積、纖維結締組織增生，導致肺間質纖維化[7]。

1.2? 先天肺脾腎氣虛

《素問·四時刺逆從論》曰：“少陰有余病皮痹癮疹，不足病肺痹。”清·董西園在《醫級》中曰：“邪之感人，非虛不痹。”清·林佩琴《類證治裁》云：“諸痹……良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛而襲，正氣為邪所阻而不能宣發，因而留滯，氣血凝滯，久而成痹。”[8]諸多論述中強調該病因先天稟賦不足或后天失養，正氣虧虛在先，其中以肺脾虧虛為主，早期肺氣虛，宣發肅降、通調水道失司，水液內停，加之邪襲皮膚脈絡，至絡脈閉阻。中期肺脾受損，水液運輸失司，津停為痰，痰阻氣機，氣血運行受阻，血滯為瘀。痰瘀互結于肺內久則傷津耗氣，加之先天不足發展為晚期以肺腎陰虛為主。腎在現代醫學中具有調節免疫及穩態平衡功用，腎虛容易發生免疫相關疾病，并影響其他器官的功能。從微觀角度而言，免疫復合物沉積在肺間質，成纖維細胞和膠原蛋白增生，血管的結構發生變化、肺泡受損，最終以肺的彌散功能低下和肺毛細血管床的減少，呼吸困難而亡[9]。

2 治療思路

2.1? 早期（肺泡炎性期）疏風宣肺、止咳化痰

邪初犯肺危害并不明顯，早期邪初犯肺，肺虛不重，臨床表現為時有刺激性干咳或咳少量粘痰，痰色白或黃，伴有咽癢，舌紅苔薄黃，脈浮數。治以疏風宣肺、止咳化痰，方選疏風宣肺湯[10]加減：荊芥、桔梗、紫菀、百部、前胡、半夏、茯苓、杏仁、薄荷、川貝、紅景天、枳實。疏風宣肺湯作為該期基礎方，其臨床療效得到眾多臨床試驗研究的肯定，符艷[11]在疏風宣肺湯治療支氣管炎風盛攣急癥的臨床療效研究中發現疏風宣肺湯可通過抑制中性粒細胞活性、減少誘導痰中EOS計數，減輕患者的咳嗽反應。范教授在治療本病肺泡炎性期中，充分發揮中醫“急則治其標”“祛邪而病自安”的思想，肺泡炎性期處于急性期，邪氣盛而正氣未衰，祛除外邪，壓制邪氣進一步入侵機體是本階段的首要任務，故選用疏風宣肺、止咳化痰類方劑，達到抑制炎癥細胞活性，控制臨床病程進展，緩解病人癥狀的治療目的。

2.2? 中期（肺纖維化亞急性期或中期）清熱化痰、活血化瘀

本期臨床最為多見，以痰瘀互結為甚，常因感冒、急性上呼吸道感染誘發[12]，表現在外為皮膚干燥、筋骨關節疼痛，在內則見咳嗽、咳痰，痰白或黃質稠，難以咳出，伴有不同程度的胸悶、氣促，舌紅苔黃膩，脈滑，治當清熱化痰、活血化瘀，兼以補益脾肺，以柴芩溫膽湯加減：柴胡、黃芩、茯苓、法半夏、橘絡、竹茹、枳實、紅景天、蒼術、郁金、丹參。在中期的治療中，范教授認為本期病情較為復雜，痰瘀互結，病程延綿，在清熱化痰治標的同時，要更加注重活血化瘀以治本。在本期病理變化中，肺纖維化是最主要的病理進展，表現為成纖維細胞增殖，膠原合成，因此，在該期治療中，范教授重用活血化瘀之品，抗纖維化，從而達到延緩病情進展的目的。相關臨床試驗亦佐證了這一論斷，尹玲慧[13]在運用活血化瘀中藥復方治療肺纖維化實驗中證實活血化瘀藥能通過抑制B細胞的功能活性和巨噬細胞吞噬功能，抑制纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達，抵抗肺纖維化亞急性期各種炎癥因子刺激下成纖維細胞增殖以及膠原的合成，增強SOD活性提高肺抗纖維化的能力，共同發揮抗纖維化的功效，消除痰瘀等病理產物。

2.3? 晚期補脾肺腎，化瘀通絡

晚期CTD-ILP表現為慢性咳嗽，以刺激性咳嗽或咳痰、痰粘而少或帶血絲為主，明顯活動后氣促、喘息、胸悶、心慌，可伴有全身乏力、消瘦，舌淡苔白膩或紫暗，脈細澀或滑。治以補脾肺腎、化瘀通絡，方用歸芪補肺湯加減[14]，主方：黃芪、白參、紅景天、當歸、丹參、茯苓、橘絡、蒼術、僵蠶、郁金。范教授認為本病晚期，肺虛病久及脾腎，致使肺失宣降，脾失運化，腎納氣功能衰退，形成痰瘀殘邪等病理產物于肺內，如此往復，形成惡性循環;故在本期治療之時，要以提高病人生活質量，干預惡性循環，整體調治，肺脾腎三臟同補，重用補益類藥物臨證化裁，方能達到預期療效。西醫認為本期表現為肺內大量增殖肌化的成纖維細胞，使血管結構改變、肺泡受損，彌散功能下降，治療主要在于減少成纖維細胞的繼續增殖，加速已增殖部分的降解與吸收。楊珺[15]在研究治療大鼠肺纖維化中藥篩選實驗中發現黃芪、白參等補益類藥可通過抑制肺局部體液免疫反應，改善血液流變性，在晚期減輕成纖維細胞增殖的同時，減少蛋白聚糖、透明質酸等細胞外基質的沉積和降解，達到抗纖維化的療效。

3 病案舉例

陳某，女，63歲，2018-02-21初診。主訴：雙膝關節疼痛2年，咳嗽、憋喘半年余。至當地醫院就診，診斷為CTD-ILP，予甲潑尼龍、洛索洛芬鈉（具體治療劑量、天數不詳）等治療后疼痛緩解出院，半年來病情逐漸加重，為求進一步診治來范教授門診就診。現癥見：咳嗽咳痰，痰少色黃質稠，伴有憋悶氣促，受涼或活動后加重，雙膝、雙掌指關節腫脹疼痛。舌質稍紅、苔黃膩，脈弦。檢查見：RF 92 U/mL，IgG 32.94 g/L，余（-）;ANA（+）1∶320斑點型;CRP-S 52.82 m/L;ESR 108 mm/h;胸部CT示：雙肺部感染，考慮肺間質病變。肺功能：中度局限性肺通氣功能障礙，激發試驗陰性，彌散功能輕度下降。西醫診斷為：（1）CTD-ILP;（2）結締組織病待查。中醫診斷：肺痹（痰瘀互阻證）。治以清熱化痰、活血化瘀。方選柴芩溫膽湯加減：柴胡10 g，黃芩10 g，竹茹10 g，枳實10 g，法半夏10 g，橘絡5 g，茯苓15 g，紅景天10 g，丹參10 g，瓜蔞皮10 g，藍布正30 g，甘草3 g。14劑，水煎服，早晚溫服，繼服甲潑尼龍（半片/日）、洛索洛芬鈉（2片/日），加用乙酰半胱氨酸泡騰片（1片/次，3次/日）。2018-05-15二診。患者述服藥后咳嗽如前，咳痰量減少質稀，疼痛較前稍緩解，自行院外繼續服用上方1月。上方基礎上加桑白皮10 g，赤芍10 g，繼服28劑，余治療同前。2018-06-11三診。天氣變化時出現干咳，活動后伴有氣促，疼痛受涼后偶出現。復查指標：體液免疫IgG 27.28 g/L余（-），ENA：RNP（+）、SSA/60 kd（+-），CRP-S 27.22 m/L，ESR 40 mm/h。停甲潑尼龍與洛索洛芬鈉，上方去法半夏、瓜蔞皮，加用陳皮10 g，蒼術10 g。7劑。2018-01-16四診咳嗽、氣促基本緩解，復查胸部CT示：符合雙肺間質性肺炎表現。叮囑其繼服上方鞏固治療。

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