糖尿病及其并發(fā)癥與氧化應激的關系

于春萍 李若飛 蘭丁璇

【摘 要】本文通過從氧化應激的相關概念及其作用、糖尿病氧化應激的產(chǎn)生及其作用、氧化應激對糖尿病及其并發(fā)癥的作用探討氧化應激與糖尿病及其并發(fā)癥的關系，得出在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中會產(chǎn)生氧化應激，同時氧化應激可誘導和加重糖尿病和糖尿病并發(fā)癥。因此兩者為相互誘導，相互影響的關系，思考在藥物研發(fā)的過程中是否可以通過改善氧化應激對糖尿病進行預防及治療。

【關鍵詞】氧化應激;糖尿病;糖尿病并發(fā)癥

糖尿病是臨床上常見的代謝疾病，以高糖為主要表現(xiàn)且在長期高糖狀態(tài)下易引發(fā)多種并發(fā)癥如：糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病眼病、糖尿病神經(jīng)病變等[1]。研究表明糖尿病患者的生活質量明顯下降，并且給社會和醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來沉重的負擔。但目前為止糖尿病的發(fā)病機制尚不完全明確，可能與諸多通路和眾多生理功能的改變有關。很多實驗表明，糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展與氧化應激有重大關系。本文探討了糖尿病氧化應激的產(chǎn)生及其作用和氧化應激對糖尿病及其并發(fā)癥的作用還闡述氧化應激與糖尿病及其并發(fā)癥之間相互誘導，相互影響的關系，希望為糖尿病的預防和治療提供思路。

1 氧化應激的定義及其作用

氧化應激是指機體在受到威脅時如：物理損傷、化學刺激等導致體內(nèi)的自由基（氧自由基和氮自由基）大量增多，破壞了原有的抗氧化防御體系與自由基之間的平衡，進而導致一系列的細胞及組織損傷。

在氧化系統(tǒng)中，常見的自由基有超氧陰離子（O2-）、一氧化氮（NO.）、羥自由基（OH.）、過氧化氫（H2O2）等。抗氧化系統(tǒng)的其只要作用的包括兩類物質，其一是酶促類物質：過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等;其二是非酶促類物質：維生素C、維生素E、谷胱甘肽（GSH）、α-硫辛酸（LA）、褪黑素（melatonin，MLT）等。氧化應激可以導致機體的生物膜、蛋白質、DNA等多種物質損傷，并影響諸多信號通路轉導。

2 糖尿病氧化應激的產(chǎn)生及其作用

2.1 葡萄糖自氧化

在長期的高血糖狀態(tài)下，發(fā)生自身氧化，在生成烯二醇和二羥基化合物的同時產(chǎn)生大量的活性氧。

2.2 蛋白質糖基化

在長期高血糖的情況下，體內(nèi)的各種蛋白質可以通過非酶促反應與葡萄糖或其他的還原性單糖結合，生成穩(wěn)定的晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）。AGE與細胞表面的AGE受體（RAGE）結合可產(chǎn)生大量的活性氧。其中最為重要的途徑是迅速活化NADPH氧化酶，致使還原型NADPH減少，氧化型NADPH增多，進而導致活性氧增多[2]。

2.3 多元醇通路激活

在長期高血糖時，葡萄糖的另一條代謝途徑——多元醇代謝通路激活。再此條途徑中，葡萄糖的主要代謝產(chǎn)物為山梨醇和果糖，并消耗大量的還原型NADPH，降低NADPH/NADP+的比例，增加NADH/NAD+比例使機體清除自由基的能力減弱，導致大量的活性氧蓄積。

2.4 蛋白激酶C的活化

高血糖可以增加二酯酰甘油生成，進而激活蛋白激酶C，活化的蛋白酶C可以進一步激活NADPH氧化酶，致使還原型NADPH減少，氧化型NADPH增多，產(chǎn)生與蛋白質糖基化相同的增多活性氧的結果。

2.5 抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱

在抗氧化系統(tǒng)中，酶促類物質的本質是蛋白質，長期的高血糖引發(fā)蛋白質糖基化，即抗氧化系統(tǒng)中的酶促類物質發(fā)揮的清除自由基的能力減弱，致使自由基的蓄積;同時，糖代謝紊亂使非酶促類物質維生素C、維生素E、GSH等的數(shù)量下降，抗氧化能力降低，自由基的清除能力減小。

3 氧化應激對糖尿病及其并發(fā)癥的作用

3.1 損傷胰島β細胞

當機體的抗氧化能力較低時，體內(nèi)存在的大量的自由基可以對細胞膜進行脂質過氧化直接損傷胰島β細胞。次外，自由基可以損傷細胞核，降低胰腺十二指腸同源異性盒 PDX- 1（胰腺 十二指腸同源盒 ）基因的表達以及與 DNA （ 脫氧核糖核酸）的結合活性，并降低胰島素基因啟動子的活性，使胰島素在合成的過程中在mRNA的合成過程受阻，導致胰島素的合成減少。同時的大量蓄積可以直接損傷線粒體，導致能量的產(chǎn)生減少，是胰島素的合成受阻。自由基的代謝產(chǎn)物可通過誘變DNA，脂質過氧化損傷胰島β細胞的細胞膜損傷胰島β細胞。

3.2 降低外周組織對胰島素的敏感性

自由基在體內(nèi)可以激活對于氧化還原敏感性的通路，其中絲氨酸/蘇氨酸激酶信號最為敏感。組織細胞的胰島素受體和胰島素受體底物在自由基的刺激下發(fā)生絲氨酸/蘇氨酸位點的磷酸化。絲氨酸/蘇氨酸位點的磷酸化降低了胰島素刺激后產(chǎn)生的酪氨酸位點的磷酸化，從而導致外周組織細胞對胰島素的敏感性降低。同時，氧化應激還可以通過減少葡萄糖轉運蛋白（GluT-4）的表達，導致胰島素抵抗的產(chǎn)生。

3.3 氧化應激對糖尿病并發(fā)癥的影響

（1）氧化應激與糖尿病腎病

高糖狀態(tài)下，通過上述多種機制造成機體內(nèi)大量的自由基堆積。活性氧可以造成腎小球基底膜和腎小球血管內(nèi)壁細胞脂質過氧化，導致腎小球和血管的通透性增加，血管內(nèi)血漿蛋白可以透過血管并沉積于基底膜，導致基底膜增厚。另外，活性氧可以導致一系列的炎癥反應進一步損傷腎臟細胞。

（2）氧化應激與糖尿病心肌病

高糖導致蛋白質發(fā)生非酶促糖基化反應，在細胞表面存在多種起信號轉導作用的蛋白質，高糖常對其造成損傷。在心肌細胞膜表面存在著重要的鈣離子通道轉運蛋白，鈣離子通道轉運蛋白失去活性后，嚴重影響了心肌細胞的起搏運動。

其他的糖尿病并發(fā)癥與氧化應激均存在著十分重要的關系。

氧化應激在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展以及并發(fā)癥的產(chǎn)生過程均存在著較大的影響，改善氧化應激是糖尿病的預防及治療的有效手段。本文敘述了氧化應激的相關概念及其作用、糖尿病氧化應激的產(chǎn)生及其作用、氧化應激對糖尿病及其并發(fā)癥的作用，希望為糖尿病的治療及預防提供新的策略。

參考文獻

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