探索“出海”60年

馬肅平

百濟神州自主研發的抗癌新藥澤布替尼獲批上市當天，百濟神州在港股和美股的股價暴漲，較一個月前幾乎翻倍。短短兩個月內，這家專注于抗腫瘤新藥研發的企業仿佛坐了一趟“過山車”——先是9月遭到沽空機構“狙擊”，市值蒸發逾61億港元;又在11月迎來爆發——醫藥巨頭安進（Amgen）以27億美元收購其兩成股份。在此之前，成立9年的百濟神州一直在燒錢，沒有一款自研新藥上市，主要依靠融資輸血。最近4年的凈虧損已達14.46億美元。

擁有百年歷史的FDA是影響全球藥品監管規則的權威機構，代表國際一流水準。“這是首款獲得FDA批準的中國自主研發的抗癌新藥，開創了中國藥企進入國際市場的新紀元。”哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍評價道。

澤布替尼的獲批上市，也罕見地“出圈”登上微博熱搜，引發了公眾對于一款抗癌新藥的關注。“改寫了中國抗癌藥‘只進不出’的尷尬歷史。”《人民日報》在文章中寫道。不過，研發者卻頗為低調。新聞發布會現場，主持人請百濟神州高級副總裁、化學研發負責人王志偉講講澤布替尼研發過程中“印象最深的一兩件事”，這位寡言的科學家想了半天，“沒什么閃光感人的故事，也沒什么特別的高光時刻。”

此時，距離這款新藥最初的立項，已經過去了7年零6個月;距離中國制藥業探索“出海”，已相隔60年。

1959年，FOSUN PHARMA的曲安奈德首次在FDA獲批，這是中國制藥業探索“出海”的最早嘗試。根據Insight數據庫的統計，截至2018年11月，中國藥企在FDA共獲得335個獲批申請號，涉及品種207個、企業34家。這些藥基本都是原料藥或仿制藥，原創性不高，利潤也不高。過往的“出海”歷程中，沒有一款中國企業自主研發的新藥，尤其是抗腫瘤新藥在FDA獲批上市。

最為接近的一次發生在2000年——FDA批準了一家美國制藥企業的新藥申請，同意將亞砷酸（砒霜的水溶物）用于治療急性早幼粒細胞白血病。“這其實是哈爾濱醫科大學的發明，可惜當時中國沒有專利保護意識，沒有申報專利。”熟悉這段歷史的馬軍一直對此抱憾。也正是在2001年中國加入世界貿易組織前后，國內藥企逐漸意識到FDA這塊“金字招牌”的價值。把藥賣到海外去，收益本就可觀。更何況，FDA的名頭加持對藥品打入歐盟、日本等發達國家的市場也有幫助。不過當時，國內藥企的研發創新能力幾乎為零，出口原料藥和仿制藥才是主要的“出海”模式。積極嘗試新藥申報的，反倒是一些中藥企業。天士力的復方丹參滴丸一直被視為“中藥國際化標桿”，從1996年向FDA申請注冊至今已20年，三期臨床試驗宣稱早已完成，但能否成功獲批仍不得而知。

“批準臨床試驗和批準藥品上市，中間還相差十萬八千里。”馬軍解釋，安全有效是一個藥物獲批最基本的門檻，中藥往往是復方，如何用科學方法證明其安全有效性就成了最大難題。

2015年前后，隨著藥審制度的推進、海歸人才的不斷聚集、融資渠道的暢通，直接催生了中國本土的創新藥熱潮。海外市場受到中國創新藥企業的重視，源于中外藥品定價和支付體系不同，創新藥往往能在海外市場獲得更高定價。

“盡管中國市場很大，但國際市場更大。”百濟神州中國區總經理兼總裁吳曉濱此前在接受記者采訪時表示。

完成早期研發后，澤布替尼的臨床研究足跡遍及全球，累計啟動了超過20項臨床試驗。“既然是好藥，為什么不帶到全球，不拿到FDA和EMA（歐洲藥品管理局）批？”百濟神州高級副總裁汪來說。

盡管如此，真正在海外開展二期、三期臨床試驗的中國藥企少之又少。研發一款新藥平均需要12～15年，花銷約為20億美元，耗資動輒數億的臨床試驗恰是最燒錢的。財報顯示，百濟神州2018年的研發投入約46億元，比第二名、A股市值前列的恒瑞醫藥多了一倍。

除了資金，海外臨床試驗還需足夠的團隊支撐。“需要和監管部門、醫生、意見領袖們溝通，讓他們認同你的試驗方案，很多小公司目前還沒有這方面的能力。”汪來說，百濟神州的全球臨床團隊已超1000人，在美國就有300人之多，這樣的規模在從事抗腫瘤的制藥企業中已經相當龐大。

FDA批準澤布替尼上市，依據之一是一項關鍵性的二期臨床數據。值得一提的是，這是由北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任朱軍教授及其團隊牽頭主導，完全在中國完成的一項臨床試驗。

2019年1月，憑借這項研究，澤布替尼獲得了FDA授予的“突破性療法認定”，這也是中國本土研發的抗癌新藥第一次獲得該認定。“過去，中國的臨床試驗一直飽受國際詬病，認為質量不好、合規有問題，澤布替尼的臨床試驗打破了固有的看法。這是首個主要依靠中國的研究數據、在國外獲批上市的中國新藥。”對于這個隱藏的“第一”，吳曉濱相當激動。

臨床研究的數據質量，是各國藥監部門用于支持藥物審評上市的核心依據。以往談起中國臨床試驗的質量和水平，很多人首先聯想到的便是“數據造假”。

2015年7月22日，原國家食藥監總局下發通知，要求各企業進行藥物臨床試驗數據自查。高壓之下，1622個注冊申請項目約80%主動撤回，30個被拒，業界稱之為“7·22慘案”。問題被一條條羅列出來——試驗藥物不真實，在二期、三期臨床試驗中存在修改數據、漏報或未按照相關流程上報嚴重不良事件……

“數據真實，就是必須嚴格按照臨床試驗的方案。”鄭州大學附屬腫瘤醫院也承擔了澤布替尼的臨床試驗，副院長宋永平的一位遠房親戚罹患慢性淋巴細胞白血病，使用了美羅華等靶向藥后病情仍不見好轉。幸運的是，她通過篩選入組了澤布替尼的臨床試驗，效果非常好。但一段時間后，這位親戚又被檢查出患有乳腺癌。按照澤布替尼的臨床試驗方案，她必須退出，“臨床研究和病人管理不一樣，一是一、二是二，不能講情。”

中國的臨床數據不可靠，其實不光因為造假，也有歷史原因。方恩醫藥董事長張丹博士在接受媒體采訪時曾表示，以往，中國的很多臨床數據都是在非ICH的標準下進行的，老數據拿到國外自然經不起稽查。

中國的臨床數據不可靠，其實不光因為造假，也有歷史原因。方恩醫藥董事長張丹博士在接受媒體采訪時曾表示，以往，中國的很多臨床數據都是在非ICH的標準下進行的，老數據拿到國外自然經不起稽查。

2017年，中國加入ICH（人用藥品注冊技術要求國際協調會議），如同“醫藥行業的WTO”，ICH各成員對包括數據在內的標準指南逐步互認，免去了很多進出口的再注冊程序，加速藥品創新和上市。

“中國這幾年的臨床研究進步很快。數據互認，我們自己的數據必須過硬。”2019年10月，宋永平所在的鄭州大學附屬腫瘤醫院血液科和北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科先后接受了FDA的現場核查，這在國內醫院尚屬首次。

5位負責新藥審批、藥學和臨床的專家，對臨床試驗的真實性進行了核查，包括入組病人是否符合標準、安全性和療效，不是聽院方說，而是要看各種資料。“零缺陷，順利通過。”宋永平說。

以百濟神州為代表，包括復宏漢霖、信達、君實、再鼎在內，中國近年崛起的創新藥企業，過去幾年踏遍初創、研發、融資、臨床、IPO等歷程后，產品終于上市或已到臨門一腳。這些公司內部高層也都明白，產品獲批上市并不輕松，因為這意味著公司要開始賣藥了。

業界通常以“Biotech”和“BioPharma”來界定創新藥企業的兩種不同商業模式。“Biotech”即生物科技公司，以創新藥物的研發為核心業務，往往在新藥開發到二期、三期臨床時，把藥物出售給大型制藥企業，或是將公司出售，一般不涉及產品上市后的生產與銷售環節。這類公司在美國數量眾多，數據顯示，近年來由Biotech研發的新藥已占到FDA每年獲批新藥的一半以上。而“BioPharma”指生物制藥企業，它們從研發階段成長起來，業務覆蓋研發、產品銷售等各個環節。

對于中國創新藥“新貴”而言，沿著美國同行的Biotech之路發展并不太現實，因為其研發管線多為me-too（具有自主知識產權的創新藥，藥效和同類的突破性藥物相當）或me-better，而非first-in-class（同類第一），跨國藥企基本不會全盤拿下，至多合作開發;內資藥廠無論意愿還是實力，也難以接盤。這意味著，大多數中國創新藥企業不太可能做一家“小而美”的“Biotech”，而是成為擁有全職能的“BioPharma”。

“從某種意義上來說，百濟神州上一個階段的故事講到頭了，商業化是完全不同的一種能力，這個能力幾乎無法被之前的成功所驗證。”一位投資人說。澤布替尼預計未來幾周內在美國進行銷售。吳曉濱介紹，目前公司在美國的商業團隊已經建立并培訓完畢。

2018年5月，幾乎卡著澤布替尼商業化的前夜，原輝瑞大中華區總裁吳曉濱加入百濟神州，任職中國區經理兼公司總裁，這被認為是百濟神州加強商業運作能力的重要舉措。

有人分析，澤布替尼的商業化難度不小。全球僅有的兩款競品——伊布替尼、阿卡拉布替尼兩款BTK抑制劑早已上市，市場規模約63億美元，幾乎完全被伊布替尼獨占，由強生和艾伯維兩家藥企瓜分。

汪來也明白難度不小，“通常，首個進入市場的藥物所占份額約為50%～60%，第二和第三個進入的會占30%和10%。即便只有10%，帶來的價值也不小，如果是best-in-class（同類最佳藥），市場份額還會有所上升。”澤布替尼也是首個與外資藥企研發產品開展“頭對頭”研究（兩種已經確認有效的治療方法的比較）的本土新藥，這是搶占一點份額的唯一機會。

“銷售能力對全世界所有藥企都是核心能力。”前述投資人分析，明年對百濟神州將是個大考驗。

對于澤布替尼來說，現在唯一需要等待的，是來自國家藥監局的審批結果。2019年8月22日，它獲得FDA受理審批，至獲批上市，耗時不到3個月。而2018年8月，早于FDA整整一年，中國藥監局就正式受理了澤布替尼的上市申請。馬軍注意到，2016年藥審改革之前，藥審中心批準一個新藥平均需要約963天，到了2018年，這一數字縮短至約300天，“但我們仍然落后于美國FDA，FDA 6個月左右就能批準，情況特殊的只需3個月，更加靈活。”有藥企人士告訴記者，盡管近年來藥監局一直延續藥品審評審批改革，加快新藥在國內的上市速度，各地方政府也在路徑設計上積極為本土創新藥企鋪路，可在審評審批的最后一公里，依舊出現“堵車”現象，導致上市延后、進醫保延后。

“競品伊布替尼已在部分地區納入了醫保，等到澤布替尼在國內獲批后再進入醫保目錄，落后起碼兩年。這樣一來，藥品銷售會面臨很大困難。”前述藥企人士分析，對于每年持續投入上億的企業來說，這意味著商業化層面投資回報的差異。

“沒卡在哪個環節，就是流程長。”在創新藥企業中，擔憂的情緒有所抬頭。特別是在2018年震動全國的“長春長生疫苗風波”后，監管部門更強調合規和防范風險。

記者注意到，澤布替尼已被藥審中心納入了優先審評通道。百濟神州預計，澤布替尼或將在明年初獲批在國內上市。

◎ 來源|南方周末