麻黃附子細(xì)辛湯加減治療晚期腫瘤發(fā)熱的療效及部分機(jī)制

雷臻　石慧　梁曉彥

摘要 目的：探討麻黃附子細(xì)辛湯加減治療晚期腫瘤發(fā)熱的療效，同時探討該藥物實(shí)現(xiàn)降溫作用的可能機(jī)制。方法：選取2014年8月至2018年1月巴彥淖爾市人民醫(yī)院收治放化療的晚期胃癌患者119例為研究對象，回顧性分析其治療方案并進(jìn)一步分為對照組（n=61）和觀察組（n=58），對照組患者接受常規(guī)降溫治療，觀察組患者接受麻黃附子細(xì)辛湯加減聯(lián)合常規(guī)降溫治療，均持續(xù)治療7 d。評估2組患者的治療后降溫效果并檢測血清中炎性反應(yīng)指標(biāo)[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）]的水平以及外周血中T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞）的分布水平。結(jié)果：治療7 d后，觀察組患者的治療有效率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者血清中TNF-α、CRP、IL-6的水平低于對照組患者;外周血中CD3+、CD4+T細(xì)胞分布比例及CD4+/CD8+比值高于對照組患者，CD8+T細(xì)胞分布比例低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：晚期腫瘤發(fā)熱患者接受麻黃附子細(xì)辛湯加減輔助治療，可顯著提高降溫效果，其具體作用機(jī)制可能與抗炎、免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。

關(guān)鍵詞 晚期腫瘤發(fā)熱;麻黃附子細(xì)辛湯;炎性反應(yīng);T淋巴細(xì)胞亞群;放射療法;化學(xué)療法;免疫調(diào)節(jié)

Observation on Efficacy of Modified Mahuang Fuzi Xixin Decoction on Advanced Tumor Fever and Study on Partial Mechanism

Lei Zhen1，Shi Hui1，Liang Xiaoyan2

（1 Bayannur People′s Hospial in Inner Mongolia Autonomous Region，Bayannur 015200，China; 2 Neurology Department，Dengfeng People′s Hosptal in Henan Province，Dengfeng 452470，China）

Abstract Objective：To explore the efficacy of modified Mahuang Fuzi Xixin Decoction on advanced tumor fever and its possible mechanism of reducing fever.Methods：A total of 119 cases of patients with advanced gastric cancer admitted in Bayannur People′s Hospital during August 2014 to January 2018 were selected as research subjects.After their treatment methods were retrospectively analyzed，they were divided into control group（n = 61，underwent routine cooling treatment）and observation group（n = 58，underwent modified Mahuang Fuzi Xixin Decoction plus routine cooling treatment），with the treatment lasting for 7 d.Cooling effects of the 2 groups were evaluated and serum content of each inflammatory response index [tumor necrosis factor alpha（TNF-α），C reactive protein（CRP），interleukin-6（IL-6）] and distribution levels of T lymphocyte subsets（CD3+，CD4+，CD8+ T cells）in peripheral blood were measured.Results：After the 7 d treatment，therapeutic effective rate in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）; the serum content of TNF-α，CRP and IL-6 in the observation group was lower than that in the control group; the distribution proportion of CD3+ and CD4+ T cells in peripheral blood and CD4+/CD8+ in the observation group were higher than those in the control group，while the distribution proportion of CD8+ T cells was lower than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Mahuang Fuzi Xixin Decoction can improve the cooling effects in patients with advanced tumor fever，and the specific mechanism may be related to the anti-inflammation and immunoregulation.

Key Words Advanced tumor fever; Mahuang Fuzi Xixin Decoction; Inflammatory reaction; T lymphocyte subsets; Radiotherapy; Chemical therapy; Immunoregulation

中圖分類號：R289.4;R730文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.049

腫瘤發(fā)熱是指患者在除外感染及抗生素治療無效等因素后出現(xiàn)的與癌癥直接相關(guān)的非感染性發(fā)熱，也包括患者在疾病進(jìn)展過程中因治療等因素而引起的發(fā)熱[1]。腫瘤發(fā)熱患者即使處于高熱狀態(tài)一般也無血液學(xué)檢查結(jié)果異常，且發(fā)熱呈長時間、波動性，嚴(yán)重影響患者的主觀舒適度甚至降低其治療依從性[2]。西醫(yī)治療腫瘤發(fā)熱以物理降溫以及解熱鎮(zhèn)痛藥等對癥處理為主，可短時間內(nèi)降低患者體溫但在抑制患者再次體溫升高方面的作用不甚理想。中醫(yī)認(rèn)為腫瘤發(fā)熱屬于“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，是機(jī)體正氣與邪爭的實(shí)性表現(xiàn)，選擇可清熱散瘀解毒的中藥方劑有望從根本上緩解腫瘤發(fā)熱[3]。麻黃附子細(xì)辛湯是具有溫經(jīng)解表作用的中藥湯劑，目前關(guān)于麻黃附子細(xì)辛湯與西醫(yī)聯(lián)合治療晚期腫瘤發(fā)熱的研究開展不多。現(xiàn)將麻黃附子細(xì)辛湯用于晚期胃癌腫瘤發(fā)熱患者的輔助治療，評估治療效果并探討其實(shí)現(xiàn)降溫效果的可能機(jī)制，為后續(xù)晚期腫瘤發(fā)熱患者的治療提供實(shí)踐參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月至2018年1月間巴彥淖爾市人民醫(yī)院接受放化療的晚期胃癌患者119例作為研究對象，均存在腫瘤發(fā)熱。回顧治療方案并將入組患者分為對照組（n=61，接受常規(guī)降溫治療），觀察組（n=58，接受麻黃附子細(xì)辛湯加減聯(lián)合常規(guī)降溫治療）。對照組中男32例，女29例，年齡31～77歲，平均年齡（58.34±16.18）歲，晚期胃癌病程3個月至2年，平均病程（8.32±1.95）個月，入院至發(fā)熱間隔時間1～3個月，平均時間（1.32±0.41）個月;觀察組中男30例，女28例，年齡33～78歲，平均年齡（58.19±13.27）歲，晚期胃癌病程2個月至2年，平均病程（8.19±1.78）個月，入院至發(fā)熱間隔時間1～4個月，平均時間（1.37±0.39）個月。2組患者的性別、年齡、晚期胃癌病程、入院至發(fā)熱間隔時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。本研究計劃書經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）晚期腫瘤首次確診及接受治療，既往無手術(shù)及外院保守治療史;2）血液檢查除外病原菌感染所致發(fā)熱;3）發(fā)熱持續(xù)時間可達(dá)數(shù)周甚至更長;4）患者或家屬了解研究過程并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療期間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素;2）合并其他原發(fā)惡性腫瘤性疾病;3）合并基礎(chǔ)性嚴(yán)重自身免疫性疾病。

1.4 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療期間出現(xiàn)麻黃附子細(xì)辛湯嚴(yán)重過敏反應(yīng);2）自主中斷或者放棄治療。

1.5 治療方法 對照組患者接受常規(guī)物理降溫以及解熱鎮(zhèn)痛藥物治療。觀察組患者在對照組降溫方案基礎(chǔ)上加入麻黃附子細(xì)辛湯加減治療，具體如下：麻黃、桂枝、藿香各10 g，附子8 g，細(xì)辛、柴胡各6 g，炙甘草、白芍各15 g，黨參15 g。加水煎煮至300 mL左右，50～100 mL/次，溫水送服，3～6次/d，持續(xù)治療7 d。

1.6 觀察指標(biāo)

治療前后采集2組患者的空腹外周血標(biāo)本并分裝至2個無菌EP管中，其中1管分離血清后參照酶聯(lián)免疫試劑盒操作說明、檢測其中炎性反應(yīng)指標(biāo)的水平，具體包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6），酶聯(lián)免疫試劑盒購自Gibico公司，貨號分別為JH-091、LD-465、KE-118;另一管直接經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測其中T淋巴細(xì)胞亞群分布情況，包括CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞比例并計算CD4+/CD8+比值，流式細(xì)胞儀產(chǎn)自美國Becton Dicknson公司、型號FACSCalibur。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者治療前后體溫變化情況評估其治療效果，包括顯效：患者體溫基本恢復(fù)正常，且持續(xù)1周及以上;有效：日最高體溫較治療前下降，但仍高于正常值;無效：日體溫最高值與治療前相比無明顯下降甚至上升者。治療有效率=顯效率+有效率。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理所得數(shù)據(jù)。治療效果分級采用頻數(shù)表示，采用Z檢驗(yàn)，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示、采用χ2檢驗(yàn)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示、采用t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者降溫效果比較 治療7 d后，2組患者的降溫效果有差異，觀察組患者治療有效率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

治療前，2組患者血清中炎性反應(yīng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，2組血清中TNF-α、CRP、IL-6的水平均較治療前降低;且觀察組血清中上述指標(biāo)降低更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者的T淋巴細(xì)胞亞群分布比較 治療前，2組患者外周血中T淋巴細(xì)胞亞群分布比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，2組患者外周血中CD3+、CD4+T細(xì)胞分布比例及CD4+/CD8+比值較治療前增加，CD8+T細(xì)胞分布比例較治療前降低;且觀察組外周血中上述指標(biāo)變化更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

腫瘤發(fā)熱屬于中醫(yī)學(xué)“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，可分為虛實(shí)兩類，實(shí)者由氣滯、血瘀阻滯經(jīng)絡(luò)而熱毒內(nèi)結(jié)所致，虛者由氣血陰陽虧虛、臟腑功能失調(diào)所致，臨床腫瘤發(fā)熱患者以虛實(shí)夾雜多見[4]。徐巍龍[5]的研究則認(rèn)為腫瘤發(fā)熱有4個方面因素：1）癌腫屬于有形之邪、阻礙氣血運(yùn)行并導(dǎo)致氣機(jī)郁滯并發(fā)熱;2）癌腫阻礙氣血津液運(yùn)行，產(chǎn)生痰濕、瘀血而化熱;3）患者情志改變所致七情內(nèi)傷、氣機(jī)逆亂而化熱;4）放化療等損傷機(jī)體正氣并產(chǎn)生氣血陰陽虛衰，引起虛性發(fā)熱。以上觀點(diǎn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤發(fā)熱的解讀基本吻合。西醫(yī)多采用非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行對癥降溫治療，除了患者體溫反復(fù)之外還可能對患者血糖、血壓等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生一定影響，而研究指出中藥辨證退熱在降溫同時有助于改善患者體質(zhì)[6]，故較多學(xué)者目前較推崇將中西醫(yī)降溫方案聯(lián)合用于晚期腫瘤發(fā)熱患者中，以期最大程度優(yōu)化患者病情并為良好治療結(jié)局的獲得奠定基礎(chǔ)。

麻黃附子細(xì)辛湯首見于《注解傷寒論》中“反發(fā)熱，脈沉者，麻黃附子細(xì)辛湯主之”。該方劑由麻黃、附子、細(xì)辛3味中藥為主，麻黃發(fā)汗解表、利水消腫;附子溫補(bǔ)腎陽、逐風(fēng)寒濕邪;細(xì)辛解表散寒、祛風(fēng)止痛，可佐麻黃、附子之功效，兼有表里兩治之功[7]。上述3藥聯(lián)用，共奏扶正祛邪、溫經(jīng)解表之功效。高沖等[8]的研究已經(jīng)證實(shí)麻黃附子細(xì)辛湯可用于外感發(fā)熱的治療，將該方劑應(yīng)用于本院晚期胃癌發(fā)熱患者中并發(fā)現(xiàn)，觀察組患者經(jīng)麻黃附子細(xì)辛湯加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療后，降溫總有效率達(dá)94.83%，顯著高于對照組患者的81.97%，說明麻黃附子細(xì)辛湯加減輔助治療可更為有效控制晚期腫瘤發(fā)熱患者的體溫、實(shí)現(xiàn)積極降溫效果。關(guān)于麻黃附子細(xì)辛湯實(shí)現(xiàn)以上腫瘤發(fā)熱降溫效果的具體機(jī)制目前尚未有文獻(xiàn)明確報道，現(xiàn)從炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)2個方面具體展開以期闡明其可能機(jī)制。

腫瘤發(fā)熱與腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生內(nèi)源性致熱因子密切相關(guān)，在腫瘤細(xì)胞迅速生長過程中由于組織相對缺血、缺氧可引起細(xì)胞壞死，直接大量釋放TNF-α[9-10]。TNF-α作為多活性蛋白質(zhì)具有一定致熱性，具體可能通過前列腺素E2（PGE2）而發(fā)揮作用[11]。TNF-α可進(jìn)一步誘導(dǎo)CRP、IL-6等典型炎性反應(yīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，其均屬于內(nèi)源性致熱原，共同引起機(jī)體發(fā)熱[12-13]。2組患者治療后血清中TNF-α、CRP、IL-6等炎性反應(yīng)遞質(zhì)的水平均呈下降趨勢，其中經(jīng)麻黃附子細(xì)辛湯加減輔助治療的觀察組患者上述指標(biāo)水平下降更為顯著，說明麻黃附子細(xì)辛湯加減治療可進(jìn)一步抑制晚期胃癌發(fā)熱患者的全身炎性反應(yīng)。唐鋒等[14]的研究從藥物化學(xué)及藥理學(xué)層面闡述了麻黃附子細(xì)辛湯的抗炎作用，認(rèn)為方劑中所含有效成分甲基偽麻黃堿、苯甲酰烏頭原堿是實(shí)現(xiàn)炎性抑制作用的直接原因。而我們也進(jìn)一步推測，麻黃附子細(xì)辛湯的積極抗炎作用是導(dǎo)致晚期胃癌發(fā)熱患者體溫得到控制的重要機(jī)制之一。

除了炎性反應(yīng)，免疫功能異常也參與腫瘤發(fā)熱產(chǎn)生。晚期腫瘤患者需接受手術(shù)或者放化療等保守治療，其在殺滅腫瘤細(xì)胞同時也對正常細(xì)胞及組織臟器產(chǎn)生損傷[15]，也就是中醫(yī)所述“機(jī)體正氣不足、陰液虧損、陰不制陽、虛火內(nèi)生”。李景鶴[16]的研究認(rèn)為T淋巴細(xì)胞是參與機(jī)體腫瘤防御免疫的重要組成部分，其研究中非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后化療發(fā)熱與T淋巴細(xì)胞亞群分布及功能異常直接相關(guān);張亞麗等[17]則指出，胃腸道腫瘤患者術(shù)后氣虛發(fā)熱與T淋巴細(xì)胞功能主導(dǎo)的細(xì)胞免疫以及免疫球蛋白主導(dǎo)的體液免疫功能異常均相關(guān)。2組患者治療后T淋巴細(xì)胞亞群分布均優(yōu)化，具體表現(xiàn)為CD4+/CD8+T細(xì)胞比例的優(yōu)化，其中經(jīng)麻黃附子細(xì)辛湯加減治療后晚期胃癌發(fā)熱患者外周血中CD4+T細(xì)胞的分布更占優(yōu)勢，說明患者的細(xì)胞免疫功能得到強(qiáng)化。麻黃附子細(xì)辛湯中各種中藥對激活機(jī)體免疫應(yīng)答功能均具有一定作用，推測該方劑可能通過優(yōu)化腫瘤發(fā)熱患者的細(xì)胞免疫功能而實(shí)現(xiàn)降溫效果。

由此可見，晚期胃癌發(fā)熱患者接受麻黃附子細(xì)辛湯加減治療，有助于降溫效果的提升，該方劑實(shí)現(xiàn)降溫效果的具體機(jī)制可能與其抗炎、免疫調(diào)節(jié)兩大作用相關(guān)。但對麻黃附子細(xì)辛湯藥物機(jī)制的研究局限于現(xiàn)象層面，有待后續(xù)細(xì)胞學(xué)研究進(jìn)一步明確。

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（2018-10-31收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）