培元方對糖尿病腎病微循環障礙的影響

王素利　張宇　丁凡　陳麗玲　劉晏汝

摘要 目的：探究自擬培元方對糖尿病腎病微循環障礙影響性，以期提高療效。方法：選取2016年1月至2018年1月三亞市中醫院收治符合糖尿病腎病患者108例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組54例。對照組予以常規治療，觀察組加用自擬培元方加減治療，均治療8周，觀察2組治療前、治療后腎功能指標尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）、尿蛋白排泄率（UAER）、24 h尿蛋白定量（24 hUpro）水平變化并比較;觀察治療前、治療后在微循環障礙指標內皮素（ET-1）、血栓素（TXB2）、6-酮-前列腺素F-1a（6-Keto-PGF-1a）、一氧化氮（NO）水平變化并比較;觀察治療前、治療后在氧化應激指標白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）水平變化并比較;觀察治療前、治療后在血流流變學指標全血黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、血漿黏度水平變化并比較。治療過程中進行不良反應監測，治療后進行統計，比較不良反應發生率變化。結果：治療前2組BUN、SCr、UAER、24 h Upro比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組BUN、SCr、UAER、24 hUpro較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組患者以上指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前2組ET-1、TXB2、6-Keto-PGF-1a、NO比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組ET-1A意義TXB2較治療前均顯著下降，6-Keto-PGF-1a、NO較治療前均顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組6-Keto-PGF-1a、NO顯著高于對照組、ET-1、TXB2顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前2組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前2組全血黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、血漿黏度比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組以上指標較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上各指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。2組在不良反應率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：自擬培元方能通過改善糖尿病腎病微循環障礙，促進血液循環，抑制應激氧化，從而改善腎功能，提高療效，且安全性高。

關鍵詞 培元方;糖尿病腎病;微循環障礙;血流流變學;療效;腎功能;氧化應激;不良反應

Effects of Peiyuan Formula on Microcirculation Disturbance in Diabetic Nephropathy

Wang Suli1，Zhang Yu1，Ding Fan1，Chen Liling2，Liu Yanru3

（1 Sanya Traditional Chinese Medicine Hospital，Sanya 572000，China; 2 Affilliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130021，China）

Abstract Objective：To explore the effects of self-made Peiyuan Formula on microcirculation disturbance of diabetic nephropathy in order to improve the curative effect.Methods：A total of 108 eligible patients with diabetic nephropathy were enrolled in our hospital from January 2016 to January 2018.They were randomly divided into control group（54 cases）and observation group（54 cases）according to the order of admition.The control group was given routine treatment，while the observation group was also treated with self-made Peiyuan Formula for 8 weeks.Changes of renal function indexes such as urea nitrogen（BUN），creatinine（SCr），urinary protein excretion rate（UAER）and 24 h urinary protein quantification（24 h Upro）were observed and compared before and after the treatment.Changes of endothelin-1（ET-1），thromboxane（TXB2），6-keto-prostaglandin F-1a（6-Keto-PGF-1a）and nitric oxide（NO）in microcirculation disturbance indexes were observed and compared before and after the treatment.Levels of interleukin-6（IL-6），interleukin-8（IL-8），tumor necrosis factor-α（TNF-α）and C-reactive protein（CRP）in oxidative stress indexes before and after the treatment were observed and compared.Changes of hemorheological parameters such as whole blood viscosity，whole blood reduction viscosity，platelet aggregation rate and plasma viscosity were observed and compared before and after the treatment.Adverse reactions were monitored in the course of treatment，and statistics was performed after the treatment to compare the incidence of adverse reactions.Results：Before the treatment，the level differences of BUN，SCr，UAER and 24 h Upro in the 2 groups were comparable（P>0.05）.After the treatment，the levels of BUN，SCr，UAER and 24 h Upro in the 2 groups were significantly lower than those before the treatment（P<0.05）.After the treatment，the levels of above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. 2）There were no significant differences in the levels of ET-1，TXB2，6-Keto-PGF-1a and NO between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.After the treatment，the levels of ET-1 and TXB2 in the 2 groups were decreased significantly compared with those before the treatment，while the levels of 6-Keto-PGF-1a and NO were increased significantly compared with those before the treatment（P<0.05）.After the treatment，the levels of 6-Keto-PGF-1a and NO in the observation group were significantly higher than those in the control group，while the levels of ET-1 and TXB2 were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. 3）There were significant differences in the levels of IL-6，IL-8，TNF-a and CRP between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.After the treatment，the levels of IL-6，IL-8，TNF-α and CRP in the 2 groups were significantly lower than those before the treatment（P<0.05），and the levels of above indexes in the observation group after the treatment were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. 4）The differences of whole blood viscosity，whole blood reduction viscosity，platelet aggregation rate and plasma viscosity in the 2 groups before the treatment were comparable（P>0.05）.After the treatment，the above indexes in the 2 groups were significantly lower than those before the treatment（P<0.05）.After the treatment，the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. 5）There was no significant difference in the rate of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Self-made Peiyuan Formula can improve renal function and improve curative effect by improving microcirculation disturbance，promoting blood circulation and inhibiting oxidation stress in diabetic nephropathy，with high safety.

Key Words Peiyuan Formula; Diabetic nephropathy; Microcirculation disturbance; Hemorheology; Therapeutic effect; Renal function; Oxidative stress; Adverse reactions

中圖分類號：R289.5;R587.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.023

糖尿病腎?。―iabetes Nephropathy，DN）是糖尿病最主要的微血管并發癥之一。本病的發生與遺傳因素、腎臟血流動力學異常、長期高血糖狀態繼發代謝紊亂和（或）合并高血壓、血管活性物質代謝異常等有密切相關。該病病程長、進展緩慢、發病隱匿，隨著腎功能持續性地遭受損傷，一旦進入腎功能失代償期，患者病情會迅速惡化為腎功能衰竭并危及生命[1]。其中，微循環障礙是本病的重要病理基礎，可引發腎小球基底膜增厚、腎小球系膜區細胞外基質沉積，最終誘發腎小球硬化和（或）腎小管間質纖維化，導致腎功能持續受損。中醫學在治療腎臟疾病方面具有獨特優勢，我們積極探索，嘗試采用中醫辨證治療DN，以期通過改善微循環障礙來保障患者預后，成效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年1月三亞市中醫院收治的DN患者108例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組54例。對照組中男25例，女29例，平均年齡（57.35±3.21）歲，平均病程（1.56±0.64）年。觀察組患者中男23例，女31例，平均年齡（57.36±3.23）歲，平均病程（9.75±1.34）年。2組患者性別、年齡、病程、病程比較，差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。本方案經醫院倫理委員會審核批準（倫理審批號：2016年第3號）。

1.2 診斷標準

西醫糖尿病診斷標準參考1999年WHO規定的糖尿病診斷標準，DN診斷標準參考Mongensen診斷分期，即以持續性微量尿蛋白為標志，3個月內復查UAER為20～200 μg/min，病理檢查見腎小球增厚或系膜基質增加明顯，小動脈壁出現玻璃樣變。中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中的“消渴”進行，證型為腎陰虧虛證。表現為尿頻量多、渾濁如脂膏，腰膝酸軟，乏力，口干唇燥，瘙癢，舌紅苔少，脈細數[2-3]。

1.3 納入標準

1）符合以上中西醫診斷標準;2）年齡30～70歲;3）DN分期為Mongensen 3期;4）患者簽署了知情同意書;5）無其他系統嚴重基礎疾病;6）受試前2周未服用相關藥物;7）依從性好，對治療藥物不過敏。

1.4 排除標準

1）妊娠或哺乳期婦女;2）合并心力衰竭、心腦肝肺等器官原發性疾病者;3）不符合以上納入標準;4）近4周內出現糖尿病酮癥酸中毒者;5）參與其他臨床試驗;6）依從性差，不能配合觀察治療者;7）對治療藥物過敏者;8）有1型糖尿病引起腎損害，或高血壓性腎損害，尿路感染等引起的腎損害者。

1.5 脫落與剔除標準

1）相關資料不全，影響療效或安全性判斷者;2）依從性差，無法判斷療效者。

1.6 治療方法

2組均予常規綜合治療，包括糖尿病教育，合理飲食，控制體質量，戒除煙酒，規律運動等，保證優質蛋白，口服降糖藥物或應用胰島素控制血糖，血糖控制目標為空腹血糖7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在11 mmol/L以下。對照組加用腎炎康復片5片/次，3次/d，口服，阿魏酸哌嗪片4片/次，3次/d，口服。觀察組在以上基礎上加用自擬培元方治療，藥物基礎組成有黃芪30 g、熟地黃25 g、女貞子15 g、桑葚15 g、淫羊藿15 g、枸杞子10 g、澤瀉10 g、茯苓10 g、豬苓10 g、石韋15 g。以上藥物加水800 mL，煎煮成汁400 mL，分早晚2次服完，以上均連續治療8周。另外隨證加減，伴舌質紫暗或瘀點、脈澀等血瘀證候者加丹參、川芎各10 g;尿量多而渾濁者加益智仁、桑螵蛸各10 g;身體困倦、氣短者加黨參、黃精各10 g;畏寒、肢冷者加附子（先煎）3 g、肉桂3 g;伴五心煩熱、失眠等陰虛火旺證候者加知母、黃柏各10 g;煩渴多飲者加葛根、生地黃各10 g。中藥材由三亞市中醫院腎病醫院中藥房提供。

1.7 觀察指標

觀察2組治療前、治療后腎功能指標尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）、尿蛋白排泄率（UAER）、24 h尿蛋白定量（24 hUpro）水平變化并比較;觀察治療前、治療后在微循環障礙指標內皮素（ET-1）、血栓素（TXB2）、6-酮-前列腺素F-1a（6-Keto-PGF-1a）、一氧化氮（NO）水平變化并比較;觀察治療前、治療后在氧化應激指標白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）水平變化并比較;觀察治療前、治療后在血流流變學指標全血黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、血漿黏度水平變化并比較。治療過程中進行不良反應監測，治療后進行統計，比較不良反應發生率變化[4]。

腎功能指標評價：觀察治療前、治療后BUN、SCr、UAER、24 hUpro水平變化并比較。空腹抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心，提取血漿，采用放射免疫分析法檢測，全自動生化儀器由上海日立醫療器械有限公司提供。

微循環障礙指標評價：觀察治療前、治療后ET-1、TXB2、6-Keto-PGF-1a、NO指標變化并比較?？崭钩槿§o脈血5 mL，3 000 r/min離心，提取血漿。采用放射免疫法和改良硝酸鹽還原法檢測。

氧化應激指標評價：觀察治療前、治療后IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平變化并比較。清晨空腹抽取靜脈血4 mL，離心后取上層血清，在-20 ℃冰箱下保存，應用全自動生化檢測儀器進行檢測，試劑盒嚴格按照說明書進行，檢測方法為酶聯免疫吸附試驗法和免疫比濁法。

血流流變學指標評價：觀察治療前、治療后在血流流變學指標全血黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、血漿黏度水平變化并比較?？崭钩槿§o脈血4 mL加入0.2 mL肝素溶液抗凝管中檢測，全血黏度采用SD-2型電子計時黏度儀，測定0.7 mL全血通過8 cm、內徑6 mm毛細管所需時間和相同體積生理鹽水所需時間比值;血漿黏度則通過長度8 mm、內徑0.4 mm毛細管所需時間和相同體積生理鹽水所需時間比值;余采用酶聯免疫吸附試驗法進行。

藥物不良反應監測：治療過程中進行血液指標和心電圖、胸片等安全性指標觀察，將不良反應分成4個等級，分別為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級，級別越高則不良反應越重，Ⅱ級以下無需干預[5]。

1.8 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理，計數資料用率表示，行χ2檢驗。計量資料用均數±標準差（±s）表示，本研究所有數據均符合正態分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者腎功能指標比較 治療前2組BUN、SCr、UAER、24 hUpro比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組BUN、SCr、UAER、24 hUpro較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組患者以上指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者微循環障礙指標比較 治療前2組ET-1、TXB2、6-Keto-PGF-1a、NO比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組ET-1、TXB2較治療前均顯著下降，6-Keto-PGF-1a、NO較治療前均顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組6-Keto-PGF-1a、NO顯著高于對照組、ET-1、TXB2顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者氧化應激指標比較 治療前2組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者血液流變學指標比較 治療前2組全血黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、血漿黏度比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組以上指標較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組以上各指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者不良反應比較 2組患者不良反應比率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

DN微循環障礙主要表現在血流動力學異常、血流流變學異常和微血管病變3個方面，微循環障礙會造成血管內皮功能破壞，氧化應激內皮損傷，趨化因子增加等，導致血漿白蛋白外漏，血栓形成等，血流動力學異常以微血管血流量改變，壓力升高為主要特點，若微循環障礙則會造成微血管結構損傷，基底膜增厚，血管硬化，缺血、缺氧造成微循環功能衰竭。糖尿病患者血液處于高黏、高聚、高凝狀態，DN會加重此現象[6]。

中醫學并無DN這一病癥名稱，根據患者的整體證候表現，可將其歸于“腎消”“下消”“水腫”等范疇，也可稱為“消渴病腎病”[7]。DN其病機本虛標實，本虛涵蓋陰陽兩虛、氣血及五臟虧虛，標實則涵蓋痰飲、水濕、瘀血、濁毒等多種表現。而本病應以陰虛為本，腎絡瘀阻為標，而水濕潴留、濁毒內停則貫穿了本病發展的主要進程。DN早期病位在脾腎，脾腎陰虛則脈絡不暢、腎絡瘀阻，進而陰損及陽，水飲內停、濕濁內生。腎虛則固攝失能，導致精微下泄，在臨床上就會表現為蛋白尿。陰兩虛，腎絡瘀阻之征。治宜益氣滋腎養陰，利水滲濕、化瘀通絡。

在自擬培元方中，黃芪能補氣升陽、利水消腫，熟地黃補腎益陰，二者共為君藥，補氣滋陰益腎效果尤佳;女貞子益腎填精，桑葚補益肝腎，淫羊藿補陽益腎，枸杞子補腎益精，以上共為臣藥，能進一步加強補腎益精、溫陽固攝之功效[8];茯苓還能健脾生血，澤瀉利水滲濕;豬苓利水消腫，石韋能利尿通淋，上述4藥共為使藥，可利水滲濕消腫。上述藥物合用，共奏滋陰補腎、益氣固攝、利水滲濕消腫之功。該方標本兼顧，補腎利水滲濕的同時還可溫陽固攝填精，從源頭上顯著改善腎陰虧虛的證候。

中藥現代研究指出，黃芪能降低大鼠糖化血紅蛋白水平，抑制腎臟肥大，糾正腎臟高灌注、高濾過作用，能減少微量白蛋白排出，也能保護和改善殘余腎單元功能，能減少腎臟分泌TNF-α，減少腎小球基底膜增厚，抑制TGF-β過度表達，保護紅細胞變形能力，能增強造血細胞功能，降低血小板黏附率，且能擴張血管，增加腎血流量[9]。黃芪能改善血液流變學，能降低血液黏度，能改善腎功能，增加NO表達，抑制TXB2和TE-1合成[10]。熟地黃能增加免疫力，刺激骨髓，加強骨髓造血功能，有增加紅細胞和血小板作用;女貞子、桑葚、淫羊藿、枸杞子抗凝作用好，能促進纖溶，降低血小板活化，抑制血小板聚集，能抑制血栓形成，改善血液高凝狀態，減少尿蛋白，防止腎臟微血栓形成，能改善血液流變學[11]。澤瀉、茯苓、豬苓、石韋等藥物有利尿、鎮靜、抗菌，保肝，降低胃液分泌作用，能增強機體應激反應，提高機體免疫力，延緩衰老、調節糖代謝，促進蛋白質合成，降低血脂、抗動脈硬化作用[12]。

報道稱，因血液黏度高，血流緩慢，血管基底膜增厚，血管內皮受損，致使腎小球微血栓形成，而活血化瘀、利水消腫藥物能抗血小板聚集、降低血液黏度，能改善腎小球濾過率，改善腎臟血液循環[13]。同時，研究認為，DN的糖脂代謝異常，產生過多的活性物質，這主要是氧自由基物質，遠遠超過機體清除能力，而補腎藥物則能清除炎性反應，能抑制氧化應激反應，故能降低IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平[14]。

SCr、BUN是檢測DN常見指標，SCr是生物體肌肉組織貯存肌酸代謝產物，能自由通過腎小球，被腎小管分泌，BUN則是蛋白質代謝產物的氨在肝臟經鳥氨酸循環產生，經腎小球濾過，又被腎小球重吸收[15]。UAER、24 hUpro是腎功能常見指標，其受檢測影響因素少，取用方便，參考價值高，結果顯示，經自擬培元方治療后，DN患者腎功能趨向好轉，這說明該藥物對DN作用顯著，另外在安全性上90%以上均為Ⅰ級，無不良反應，可見安全性高。

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（2018-12-11收稿 責任編輯：楊覺雄）