手性藥物分離方法的進展分析

韓淑琴　王俊

摘 要：在進行手性藥物分離的過程中，常見的方式有三種，包含物理拆分法、生物拆分法以及化學拆分法。在本研究中，主要是對手性藥物分離方式進行了分析，并且分析了國內外的相關研究，采用了不同的方法，分析別手性藥物分離技術進行了展望和分析。

關鍵詞：手性藥物;分離;方法;進展

一、物理拆分法

物理拆分法的原理是不同對映異構體存在的物理差異，例如溶解度和密度等，采用物理方式進行拆分的方式。然而，對映體有著很相似的化學性質，因此，利用這種簡單的方式分離很難取得理想的分離效果，常常需要使用一些現代化設備才能夠完成高分離。在對映異構體分離中，現代色譜分離的應用有著很多的優勢，常用的分離技術包括：超臨界流體色譜（SFC）、高效液相色譜（HPLC）和高速逆流色譜（HSCCC）等.

（一）色譜分離法

1.超臨界流體色譜

超臨界流體色譜技術是在上個世紀的八十年代發展起來的，主要是用超臨界流體做流動相，使用流動相實施分離分析的方式。在超臨界流體色譜技術中，既有氣相色譜和液相色譜的性質，并且能夠針對沸點高和容易揮發的樣品進行分析，這也是氣相色譜無法實現的。并且其分析速度比較快。和一般的色譜分離比起來，手性色譜法主要是固定相特點，并且在流動相中需要保持其中一相為手性相，這樣能夠在不同的固定相中，讓手性藥物存在不同吸附力，并且保持溶解度不同，從而完成對映異構體有效的分離過程。

2.高效液相色譜

在當前使用的色譜分析方法中，高效液相色譜是利用最為普遍的，同時也是使用最廣的，在分離中，其方式有兩種，分別是直接法和間接法。直接法也就是手性固定相法和手性流動相添加劑法。

在手性對映體的分離中，高效液相色譜法有十分廣泛的應用，并且其分離的效果好，純度高，但是對流動相的要求很高，另外，因為HPLC發展早，因此技術比較成熟，因此在進行手性藥物分離中，常常有著十分重要的應用。

3.高速逆流色譜

該技術主要是在高效液相色譜技術上發展來的，和其不同的是該技術使用螺旋柱色譜柱，并且能夠進度高速離心運動。在螺旋色譜柱中，添加的兩相不相容，并且密度一個大一個小，在對映體中分配系數也不同，使用螺旋柱運動能夠利用離心力完成分離操作。

和其他方法比起來，高效逆流色譜有著很多的優勢，例如分離效果更好，在樣品之間沒有吸附和變性等等，并且能夠實現材料和溶劑的節約，使用螺旋柱運動的方式提高了分離的效率和水平。

（二）毛細管電泳分離法

該方法主要是針對樣品中的離子之間的不同分配系數，利用電流完成對樣品的分離過程。該方法是原理是手性藥物對映體和固定相產生的包合物不同，在對映體中間，其包合物穩定性也不同，因此，在電流效果下破壞掉穩定性差的包合物，在流動相中，定性好的包合物就能夠流出并完成分離過程。

毛細管電泳法包含著不同的分離模式：例如毛細管區帶電泳（CZE）和毛細管等電聚焦（CIEF）以及毛細管電色譜（CEC）和毛細管凝膠電泳（CGE）等等。在最近幾年的研究中發現，在手性藥物分離中，新發展毛細管微乳電動色譜（MEEKC）的應用前景很廣。并且在使用過程中，毛細管電泳分離法有著多種分離方法，成本低廉，并且有著很高的分離效率等等，已經被普遍應用在實踐中，并且發揮著重要的作用。

（三）結晶法

結晶法主要是針對外消旋混合物，利用結晶方法實現有效的分離。在外消旋混合物中，對映體的不同也有著不同熔點，因此在利用結晶法時，不用進行添加劑的添加，就可以對外消旋體實現有效的拆分。操作過程是：選擇外消旋混合物過飽和溶液，將某一種對映體晶種加入其中，就能夠得到該對映體。在工業中，按照不同的操作方式，能夠將該方法分成同時結晶法和有擇結晶法。

二、化學拆分法

化學拆分法主要是在外消旋混合物中，進行手性添加劑的添加，常常選擇的添加劑為手性酸和手性堿。手性添加劑能夠和外消旋混合物對映體產生反應，從而產生非對映異構體混合物，在物理性質上，非對映異構體混合物有著很大的差別，利用其物理差異，能夠在結晶法的輔助下，實現有效的分離，因此，這也就是間接結晶法。

在實際中，化學拆分法雖然十分容易操作，但是存在著明顯的局限性，并且在選擇的拆分劑和溶劑中常常存在很大的盲目性，拆分劑的比較昂貴等，這都顯著了其廣泛應用。

三、生物拆分法

在生物拆分法的利用中，主要包含兩種方式，即生物酶分離法和生物膜分離法。

（一）生物酶分離法

該方法的使用原理是應用酶在和手性藥物進行特異性結合之后，能夠完成分離。生物酶本身有四維空間結構，并且空間結構不同，其藥物的結合位點也各不相同。分析酶活性中心可知，其結構是不對稱的，這也是酶特異性對手性藥物進行識別的前提，能夠在結構不同的情況下，有不同的結合能力，利用該性質實現藥物的有效分離。

（二）生物膜分離法

該技術方式主要原理是膜孔徑可以篩分藥物分子，并且在生物膜的表層中，有生物分子，這就使得藥物分子在金國膜孔時，能夠被生物分子特異性進行識別，只有被識別的才可能透過膜孔，其他則需要留在一側，這樣實現生物分離。在當前，利用該技術時候常常需要進行手性拆分劑的添加。膜分離技術屬于新興的技術，因此關于該技術的研究依然是在初期，然而在該技術的應用中其連續性強，并且能量低，使其逐漸成為大家研究的重點。并且和其他的方法比起來，生物分離法污染少，十分容易操作，相信以后會得到廣泛的應用。

四、結束語

綜上所述，只有不斷增強手性藥物的分離純化，才能夠提高其藥物效果，減少副作用的產生，保障用藥安全。在當前，應用在工業生產的分離方法有著不同的優勢，并且其使用的范圍也都不相同，并且不同方式有著不同的問題和不足之處，怎樣提高分離效果，增強分離的效率，并且在工業生產中保證無污染，提高經濟效益，這是當前面臨的重要課題。在藥物分離過程中，利用計算機進行技術的模擬能夠促進手性分離技術的應用，促進技術的發展，這也將是以后研究的重點領域和方向。

參考文獻

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