溫經(jīng)開(kāi)郁法治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)平行對(duì)照研究

吳藝鋒 黃臘平 陳聲鑫

摘要 目的：探究溫經(jīng)開(kāi)郁法對(duì)慢性乙型肝炎（CHB）的療效。方法：選取2016年6月至2019年1月廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的CHB患者26例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組13例。對(duì)照組予恩替卡韋治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用溫經(jīng)開(kāi)郁顆粒，均同時(shí)治療24周。觀察2組患者治療前、完成治療后淋巴細(xì)胞亞群、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALT/AST比值、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、透明質(zhì)酸酶（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原N端肽（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、慢性肝病問(wèn)卷（CLDQ）評(píng)分變化并比較，并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果：1）對(duì)照組治療前、完成治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，CD8+較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。2）完成治療后2組患者ALT、AST、ALT/AST比值、GGT較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組以上指標(biāo)下降均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。3）完成治療后2組患者HA、LN、PⅢNP、CⅣ較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。4）完成治療后2組患者腹部癥狀、困乏、系統(tǒng)癥狀、活動(dòng)能力、情感、焦慮積分較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上積分均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。5）完成治療后觀察組顯效率、總有效率均顯著高于對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：溫經(jīng)開(kāi)郁法能提高CHB免疫功能，改善肝功能和肝纖維化，提高生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 溫經(jīng)開(kāi)郁;慢性乙型肝炎;恩替卡韋;淋巴細(xì)胞亞群;肝功能;肝纖維化;慢性肝病問(wèn)卷評(píng)分;療效

Abstract Objective：To explore the therapeutic effect of warming meridians and opening depression on chronic hepatitis B（CHB）.Methods：A total of 26 CHB patients hospitalized in Guangdong Integrated Traditional Chinese and Western Medicine from June 2016 to January 2019 were randomly divided into a control group（13 cases）and an observation group（13 cases）according to the order of visit.The control group was treated with entecavir，while the observation group was treated with Wenjing Kaiyu Granules on the basis of the control group for 24 weeks.Lymphocyte subsets，alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），ALT/AST，glutamyltransferase（GGT），hyaluronidase（HA），laminin（LN），procollagen type III N-terminal peptide（P III NP），collagen type IV（C IV）were observed before and after treatment.The changes of chronic liver disease questionnaire（CLDQ）scores were compared and evaluated after treatment.Results：1）There was no significant difference in CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ in the control group before and after treatment（P>0.05）.After treatment，CD4+，CD4+/CD8+ in the observation group increased significantly，while CD8+ decreased significantly（P<0.05）.After treatment，CD4+，CD4+/CD8+ in the observation group was significantly higher than that in the control group，and CD8+ in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.2）After treatment，ALT，AST，ALT/AST，GGT and in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the 2 groups were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.3）After treatment，HA，LN，P III NP，C IV and HBV-DNA in the 2 groups decreased significantly compared with those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）The scores of abdominal symptoms，sleepiness，systemic symptoms，activity ability，emotion and anxiety in the 2 groups after treatment were significantly increased than those before treatment（P<0.05），and those in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.After the completion of treatment，the marked efficiency and total efficiency of the observation group were significantly higher than those of the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Warming meridians and opening depression method can improve CHB immune function，liver function and liver fibrosis，and improve the quality of life.

Key Words Warming meridians and opening depression; Chronic hepatitis B; Entecavir; Lymphocyte subsets; Liver function; Liver fibrosis; Chronic liver disease questionnaire score; Curative effect

中圖分類(lèi)號(hào)：R256.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.036

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是由于乙型肝炎病毒引起的傳染性疾病，是危害人類(lèi)健康的主要疾病之一，WHO報(bào)道稱(chēng)，全球有約20億人感染乙型肝炎病毒，其中約有1/9為慢性感染者。每年約有65萬(wàn)人因乙型肝炎病毒感染致使肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)60歲內(nèi)人群乙肝表面抗原陽(yáng)性者約為7.2%，這表示我國(guó)HBeAg者有9 000多萬(wàn)，其中CHB約有2 000萬(wàn)，CHB嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，給人民帶來(lái)巨大疾病負(fù)擔(dān)[1-2]。恩替卡韋作為治療CHB常見(jiàn)抗病毒藥物，其為環(huán)戊酰鳥(niǎo)苷類(lèi)似物，其抑制乙肝病毒強(qiáng)效、迅速，是目前廣泛運(yùn)用在治療上治療CHB的藥物，但長(zhǎng)期使用病毒耐藥性增加，會(huì)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。而中醫(yī)學(xué)在治療慢性乙肝方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥辨證論治不僅能減輕臨床癥狀，改善體征，且能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增加抗病毒效果，且有抗炎、抗纖維化、抗癌作用。研究[3]稱(chēng)，中醫(yī)藥多機(jī)體免疫功能有多靶點(diǎn)、多層次調(diào)節(jié)作用，通過(guò)中醫(yī)藥能提高免疫功能，提高慢性乙肝對(duì)抗病毒藥物早期應(yīng)答率，對(duì)抗炎性反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，提高乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)陰率，能阻止纖維化進(jìn)一步發(fā)展。中醫(yī)學(xué)將此病歸屬為“黃疸”“郁證”范疇，辨證分型有肝郁脾虛型、肝膽濕熱型、肝腎陰虛型、脾虛濕困型，其中以肝郁脾虛型最常見(jiàn)，本次研究就采用溫經(jīng)開(kāi)郁法治療肝郁脾虛型CHB取得很好效果，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2019年1月廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的CHB患者26例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組13例。2組患者年齡、性別、病程、癥狀積分、ALT、AST、臨床癥狀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：2016（倫）審第1號(hào)]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CHB西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》，HBsAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎為血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性，抗-HBe陰性，HBV-DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)升高，肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。HBeAg陰性慢性乙型肝炎為血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗HBe陽(yáng)性，HBV-DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變[4]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，辨證為“脅痛”，證型為肝郁脾虛證。主癥為脅肋脹痛、情緒抑郁、納差或食后胃脘脹痛，倦怠乏力。次癥為口淡乏味、便溏不爽、噯氣、乳房脹痛，舌質(zhì)紅淡、苔薄白或薄黃、脈弦緩[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡18～70歲，性別不限;3）病史資料完整;4）患者簽署知情同意書(shū);5）血清ALT≤20倍正常最高上限，TBIL<10倍正常最高上限;6）血清HBeAg陽(yáng)性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)確診為藥物性或自身免疫性肝病以及其他肝病患者;2）長(zhǎng)期酗酒史或本身有非酒精性脂肪肝肝炎患者;3）有明確心、腦、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;4）有明顯不適其他消化系統(tǒng)疾病;5）精神病、妊娠或哺乳期婦女;6）正在參加其他干預(yù)措施臨床試驗(yàn)者，對(duì)治療藥物過(guò)敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）自行退出患者;2）依從性差，無(wú)法判斷療效者;3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或出現(xiàn)特殊生理變化者。

1.6 治療方法 對(duì)照組予馬來(lái)酸恩替卡韋（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019）0.5 mg睡前口服，1次/d，連續(xù)治療24周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用溫經(jīng)開(kāi)郁顆粒治療。藥物組成有柴胡20 g、烏梅15 g、天花粉15 g、葉下珠15 g、黃芪30 g、牡蠣30 g、虎杖10 g、梔子10 g、赤芍15 g、白芍15 g組成，由康美醫(yī)藥公司生產(chǎn)，每日1劑，溫水沖服，連續(xù)治療24周。另外隨癥加減，肝氣郁結(jié)加郁金、陳皮、香附各10 g;脾虛泄瀉加白扁豆、蓮須各10 g;久病乏力無(wú)神加當(dāng)歸、黃芪、丹參各10 g;轉(zhuǎn)氨酶升高加五味子、女貞子各10 g;肝脾腫大加丹參、鱉甲各10 g;肝纖維化加穿山甲、土鱉蟲(chóng)各10 g;煩躁不安加酸棗仁、石菖蒲、牡蠣各10 g。

1.7 觀察指標(biāo)

觀察2組患者治療前、完成治療后T淋巴細(xì)胞亞群、肝功能、CLDQ積分、肝纖維化變化并比較，完成治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.7.1 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 觀察2組患者治療前、完成治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化并比較?？崭钩槿§o脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取上層清液，分別在治療前、完成治療后采用間接免疫熒光法檢測(cè)以上水平[6]。

1.7.2 2組患者肝功能等指標(biāo)評(píng)價(jià) 觀察2組患者治療前、完成治療后ALT、AST、ALP、GGT變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒均由貴州拜仁公司提供[7]。

1.7.3 2組患者肝纖維化等指標(biāo)評(píng)價(jià) 觀察2組患者治療前、完成治療后HA、LN、PⅢNP、CⅣ變化并比較?？崭钩槿§o脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)[8]。

1.7.4 2組患者慢性肝病問(wèn)卷積分比較 CLDQ總共有29個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目有1～7分，1分為總是如此，7分為從來(lái)沒(méi)有。分為6個(gè)領(lǐng)域，分別為腹部癥狀、困乏、系統(tǒng)癥狀、活動(dòng)能力、情感、焦慮，分別有3個(gè)、5個(gè)、5個(gè)、3個(gè)、8個(gè)、5個(gè)項(xiàng)目，分?jǐn)?shù)越高則生命質(zhì)量越高。分別在治療前、完成治療后進(jìn)行CLDQ積分評(píng)價(jià)[9]。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效為臨床癥狀消失，肝功能完全恢復(fù)正常，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，CLDQ評(píng)分改善20%以上;有效為癥狀明顯減輕，肝功能檢查較治療前下降1/2以上，HBV-DNA下降大于2 log，CLDQ評(píng)分改善10% ～20%;無(wú)效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者[10]。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 對(duì)照組治療前、完成治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，CD8+較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2組患者肝功能指標(biāo)比較 完成治療后2組患者ALT、AST、ALT/AST比值、GGT較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后2組患者以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 2組患者肝纖維化等指標(biāo)比較 完成治療后2組患者HA、LN、PⅢNP、CⅣ較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 2組患者CLDQ積分比較 完成治療后2組患者腹部癥狀、困乏、系統(tǒng)癥狀、活動(dòng)能力、情感、焦慮積分較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上積分均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.5 2組患者療效比較 完成治療后觀察組顯效率、總有效率均顯著高于對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表6。

3 討論

CHB是濕熱疫毒所致，病毒侵犯肝細(xì)胞是致病外因，正氣虛是致病內(nèi)因，“正氣存內(nèi)、邪不可干”“邪之所奏、其氣必虛”，該疾病病位在肝、脾、腎三臟，因脾為后天之本，是氣血生化之源，肝為剛臟，體陰而用陽(yáng)，肝藏血，肝氣主升動(dòng)、主疏泄，肝疏泄則調(diào)暢全身氣機(jī)以促進(jìn)血液、津液輸布運(yùn)行，心情愉悅。古籍稱(chēng)“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”“木賴以土滋養(yǎng)，土得以木疏通”。針對(duì)肝郁脾虛證CHB，在治療要疏肝解郁、行氣健脾、清利濕熱、活血解毒[11]。

在本方中，以柴胡、黃芪為君，以赤芍、白芍、葉下珠、牡蠣、虎杖、梔子為臣藥，以烏梅、天花粉為佐使藥。柴胡辛散行氣，歸肝膽經(jīng)，上能舉脾胃清陽(yáng)，內(nèi)能調(diào)暢氣機(jī)，外能疏散少陽(yáng)之邪，是治療肝脾之要藥;黃芪甘溫入脾，能補(bǔ)中扶正，又能益氣生血、行氣利水，使氣血生化有源[12]。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，柴胡中的柴胡皂苷能抗氧化損傷，抗炎，抗纖維化，調(diào)節(jié)免疫，黃芪能防治肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫，其提取物能能特異性免疫抑制肝炎病毒;白芍酸甘斂陰、柔肝止痛，苦寒能養(yǎng)血平抑肝陽(yáng)，解肝郁之痛。柴胡和白芍配伍一辛一酸、一散一斂，則行而不峻、動(dòng)靜無(wú)慮，肝體得用。葉下珠、虎杖、梔子均能清熱解毒、利濕退黃[13]。從現(xiàn)代藥理學(xué)上看，葉下珠對(duì)肝細(xì)胞損害有保護(hù)作用，其提取物和純化物配成的2%水溶液和HBeAg陽(yáng)性血清等量混勻，在恒溫下48 h被滅活，能抑制HBV-DNA聚合酶?；⒄取d子能保護(hù)肝臟，抑制乙肝病毒，促進(jìn)壞死、變性、脂肪樣肝細(xì)胞修復(fù)和再生，能促進(jìn)轉(zhuǎn)氨酶下降[14];白芍中白芍總苷能保護(hù)肝臟，能增加小鼠吞噬細(xì)胞吞噬功能，增加淋巴細(xì)胞比率。牡蠣能平肝潛陽(yáng)、重鎮(zhèn)安神、軟堅(jiān)散結(jié)、收斂固澀，其歸肝膽經(jīng);赤芍苦、微寒，歸肝經(jīng)，具有清熱涼血、活血祛瘀功效。其性酸斂陰柔，能活血止痛涼血[15]。烏梅性酸澀，歸肝脾大腸經(jīng)，具有斂肺澀腸、生津作用，和白芍配伍能柔肝澀腸生津;天花粉為清熱瀉火之藥物，具有清熱瀉火、生津止渴、排膿消腫作用，歸肺胃經(jīng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，烏梅、天花粉能增加血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物活性，清除氧自由基，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物，修復(fù)肝細(xì)胞生物膜活性，恢復(fù)肝組織及其結(jié)構(gòu)。同時(shí)調(diào)節(jié)平滑肌、增強(qiáng)免疫、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛和抗炎作用[16]。牡蠣中的牛磺酸和肝糖原能提高肝功能，恢復(fù)疲勞，增強(qiáng)體力，促進(jìn)機(jī)體新陳代謝[17]。總之，溫經(jīng)開(kāi)郁顆粒能保肝降酶、能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

恩替卡韋能競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV-DNA聚合酶，參與HBV-DNA合成，阻止新鏈合成，抑制病毒復(fù)制，能實(shí)現(xiàn)血清HBV-DNA水平下降和轉(zhuǎn)陰，且轉(zhuǎn)陰率較高，能實(shí)現(xiàn)ALT正常，改善肝纖維化程度[18]。但其無(wú)法徹底清除細(xì)胞核內(nèi)HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，且長(zhǎng)期服用核苷似物在一定程度上會(huì)發(fā)生耐藥，會(huì)出現(xiàn)病毒變異，停藥后容易重啟病毒復(fù)制，短期內(nèi)會(huì)加劇病情[19]。

結(jié)果顯示，運(yùn)用溫經(jīng)開(kāi)郁顆粒治療CHB后能改善肝功能，降低肝纖維化，能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞群，提高機(jī)體免疫功能，能提高腹部癥狀、困乏、系統(tǒng)癥狀、活動(dòng)能力、情感、焦慮CLDQ積分，促進(jìn)HBV-DNA水平下降，這提示CHB能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗病毒多種途徑[20]，但CHB是一種需長(zhǎng)期治療慢性進(jìn)展性疾病，中西醫(yī)結(jié)合能發(fā)揮真正優(yōu)勢(shì)。

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（2019-03-13收稿 責(zé)任編輯：王明）