中藥獨家品種說明書安全性信息的評價研究

鄭蕊 鐘長鳴 關曼柯

摘要 近年對中成藥說明書信息不全面的情況多有質疑。但目前情況到底如何尚無系統評估。本文從獨家中藥品種安全性信息入手，共收集692份說明書，其中包含521份處方藥和171份非處方藥。主要發現存在以下問題：對有毒、涉及十八反、十九畏藥物警示不足，不良反應、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息尚不明確。針對上述問題，本團隊提出“三步走”策略，即轉變認知、科研推進、公眾科普，切實推進中成藥說明書改進，適應“人人享有中醫藥服務”的臨床迫切需求。

關鍵詞 中成藥;獨家品種;說明書;安全性;征靶關聯法;不良反應;藥物相互作用;醫保目錄

Abstract There are many doubts about incomplete information in instructions of Chinese patent medicine in recent years.However，there is no systematic assessment on the current situation.In this paper，from safety information of exclusive varieties of Chinese materia medica，692 instructions are collected，including 521 prescription medicines and 171 OTC medicines.Main problems are found as follows：insufficient warning for toxic medicines and those involved in eighteen antagonisms and nineteen mutual inhibitions; and unclear information on adverse reactions，medicinal interactions and medication in special population.In response to the problems，“three-step” strategy is proposed.That is to change awareness，promote scientific research and popularize science among the public.It effectively promotes the improvement of Chinese patent medicine instructions to meet the urgent clinical needs that “everyone enjoys Chinese medicine services”.

Key Words Chinese patent medicine; Exclusive variety; Instructions; Safety; Association of feature-target method; Adverse reactions; Medicinal interactions; National Drug Reimbursement List

中圖分類號：R242 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.008

在《中醫藥發展“十三五”規劃》中，國家中醫藥管理局提出“到2020年實現人人享有中醫藥服務”的目標。在我國308家（25 927例）醫院進行的藥物性肝損害調查發現，每年普通人群中藥物性肝損傷的發生率至少為23.80/10萬人，各類保健品和傳統中藥是最主要因素，共占比26.81%[1]。保證安全有效使用中成藥，說明書對臨床的指導作用至關重要[2]。

現有說明書已不能滿足臨床實際需求，其薄弱點在哪里，尚需系統地評估分析。獨家品種是各大企業的“拳頭”產品。其中云南白藥、心可舒片、季德勝蛇藥片等，更是中藥明星產品。本文希望從獨家品種說明書入手，對安全性信息進行梳理，為推進中成藥說明書優化提供支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險目錄》（2017年）中涉及的獨家品種說明書為研究對象。獨家品種定義為該品種在國家藥品監督管理局僅有一家注冊企業。

1.2 研究方法

1.2.1 說明書檢索與相關機構收集 收集方式為網絡檢索與實地收集相結合。網絡檢索是指以“藥品名+說明書”為檢索詞，在國家藥品監督管理局官網、北京市醫藥陽光采購綜合管理平臺、藥智數據、生產或營銷企業網頁等網頁檢索藥品說明書;實地收集為與醫療機構、藥店、生產企業等應用機構聯系，直接獲取藥品說明書。篩選時，在可獲取的范圍內，選擇最新版本。

1.2.2 評價標準 處方藥：國家藥品監督管理局印發的《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》（原則）;非處方藥：國家食品藥品監督管理局印發的《中成藥非處方藥說明書規范細則》（細則）等相關管理條例。對納入說明書中涉及到的安全性信息各項目內容（成分、不良反應、禁忌、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、臨床試驗、藥理毒理、警示語等）的標注情況逐一進行統計分析。

2 結果

本研究共收集692份說明書，包含75.29%（521份）處方藥和24.71%（171份）非處方藥。涉及藥物劑型包括口服劑85.84%（594份）、外用劑11.12%（77份）、注射劑3.03%（21份）。功效分類上內科用藥416份，占60.12%;其次為骨傷科用藥59份，占比8.53%;之后依次為6.5%的外科用藥（45份）、4.62%腫瘤用藥（32份）、2.31%眼科用藥（16份）、1.73%皮膚科用藥（12份）。

2.1 成分報告 共10個品種列入國家秘密技術項目可不列出藥方組成。

處方藥：《原則》中要求列出處方中所有的藥味或有效部位、有效成份等。8.25%（43份）說明書按要求完整報告主要成分及輔料;88.68%說明書（462份）僅報告有效成分;0.19%（1份）報告主要成分為商品名，未體現藥物組成。對于注射劑還應列出所用的全部輔料名稱：21份注射劑說明書中，42.85%（9份）的說明書僅列出主要成分，缺少對相關輔料的報道。

非處方藥：《細則》中要求必須列出全部處方組成和輔料。非處方藥說明書中，39份（22.81%）報告藥物有效成分及輔料，未報告相關輔料。

所納入說明書中，181份在成分中涉及有毒藥物，如朱砂、巴豆霜、蟾酥等。71.27%（129份）說明書沒有任何提示，其余在注意事項，警示語中有所提示;298份說明書成分中涉及中藥十八反、十九畏藥物，如丹參、赤芍等，其中96.31%（287份）說明書未對配伍禁忌有任何提示。

2.2 警示語 《原則》與《細則》均要求警告或特別提醒用藥人員，在用藥安全方面需注意的事項。28.61%（198份）說明書在警示語中進行了詳細描述，其中2份說明書由于條件所限不能看出是否使用明顯字體標注;3.47%（24份）說明書未采用醒目的黑體字注明。

2.3 不良反應 《原則》與《細則》均要求在本項目下實事求是地詳細列出該藥品已知的或者可能發生的不良反應，對已公布的該藥品不良反應內容不得刪減。現有問題如下：1）信息缺失：64.6%（447份）說明書在此項下標注“尚不明確”;13.58%（94份）說明書按要求詳細列出該藥品不良反應;1.45%（10份）說明書中未提及此項;18.50%（128份）說明書缺少不良反應嚴重程度的描述;0.43%（3份）缺少不良反應發生頻率的描述;0.43%（3份）說明書報告“未見不良反應”;0.58%（4份）說明書在不良反應項中，描述臨床研究或文獻報道病例情況。2）用詞欠規范：國家醫學科學組織委員會（CIOMS）要求，不良反應按其發生率分為十分常見、常見、少見、偶見、罕見、十分罕見6級。標準的表達有利于使用者對不良反應發生率的了解，也是用藥知情的一部分。在本次統計中，存在多種不規范表達，如4.78%（31份）描述發生頻率為“少數”;9.10%（63份）說明書描述頻率為“個別”;0.87%（6份）描述為“極個別/極少數”;1.01%（7份）描述為“部分”;4.48%（31份）描述為“偶有/偶發”。

2.4 使用禁忌 50.72%（351份）說明書對于使用禁忌標注“尚不明確”;47.54%（329份）說明書按要求列出藥品不能應用的各種情況，如患病人群、疾病情況等;1.73%（12份）說明書中未提及此項。

對于非處方藥，《細則》要求使用加重字體印刷。69%（118份）說明書按要求采用加重字體;13.45%（23份）說明書未采用加重字體印刷;15.20%（26份）由于條件所限，不能看出是否加粗。

2.5 注意事項 71.82%（497份）說明書中列出在使用過程中必須注意的問題，但十分簡略;21.10%（146份）說明書中在注意事項中標注“尚不明確”;2.17%（15份）說明書中未列此項。其中存在不合理表述現象，4.34%（30份）說明書標注“請遵醫囑”;有2份標注“打開防潮袋后，請注意防潮”，1份標注“出現肝功能異常，但臨床判斷與藥物無關和可能有關”。

在規范表達上，非處方藥要求對注意事項采用加重字體印刷。在統計的171份說明書中，72.51%（124份）符合要求;14.62%（25份）由于條件所限不能看出;12.87%（22份）未采用加重字體印刷。

2.6 藥物相互作用 在21份注射劑說明書中，95.24%（20份）按照要求標注“尚無本品與其他藥物相互作用的信息”;4.76%（1份）未做任何標注。其余非注射劑說明書中，21.16%（142份）說明書標注“如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請咨詢醫師或藥師”。9.10%（61份）說明書未列此項。

2.7 特殊人群用藥提示（僅處方藥要求） 1）孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女用藥信息，61.61%（321份）說明書標注“未進行該項相關研究，未列此項”;1.34%（7份）標注“尚不明確”;0.19%（1份）標注“未有相關研究”。2）兒童用藥：兒童用藥信息，1.34%（7份）說明書標注“尚不明確”;92.36%（476份）標注“未進行該項相關研究，未列此項”;0.19%（1份）標注“未有相關研究”。3）老年用藥：老年用藥信息中，1.15%（6份）標注“尚不明確”，94.82%（494份）標注“未進行該項相關研究，未列此項”。

2.8 臨床試驗及藥理毒理報告情況（僅處方藥要求） 85.08%（439份）說明書未描述臨床試驗情況。61.24%（316份）說明書未進行相關藥理學研究。70.65%（411份）未進行相關毒理研究，未列此項;0.58%列出了主要人體毒理試驗結果，19.78%說明書列出了以大鼠、小鼠為主的相關毒理試驗結果。

3 問題分析

長久以來，中成藥作為國家特色藥品有非常廣泛的使用[3]。隨著公眾對藥品安全性問題認識的日益關注、社會輿論和媒體的傳播與監督，比以往任何時期更容易發現問題。現行藥品說明書中關于藥物相互作用的內容幾近空白，特殊人群用藥表述含糊。一方面是因為早期對于中成藥的研究不夠充分，缺少精準、循證證據;另一方面，有狹隘的看法認為，越多的不良反應，禁忌證出現在說明書上，會影響患者、醫護人員選用。一些藥品已發現不良反應和禁忌事項，但盡力回避，不在說明書上標明。針對這些問題，筆者團隊認為，在策略上可分“三步走”。

4 “三步走”解決策略

第一步：轉變認知。2018年《檢察日報》也發文論證“規范中成藥說明書有利于中藥長遠發展”。中成藥說明書不能再“說而不明”，必須全面規范地說明相關信息[4]。實際上，藥品說明書上的“不良反應”寫得越充分，越有利于用藥后對異常情況的及時發現與處理，在某種程度上也可說明藥物越安全。認知的轉變，明確企業責任，可解決說明書中本應避免的簡單問題，如有毒藥物，十八反、十九畏藥物的標注、發生頻率的規范表達，可避免臨床超劑量用藥、錯誤聯用等初級錯誤。第二步：科研推進。說明書中存在普遍的“尚不明確”的內容，原因除去認知意識的關系外，最主要的原因在于中醫藥科研力度不足[5]。基于中醫臨床實踐、基礎研究提供的全面信息，利用“征靶關聯法”——總結臨床多元證據體不良反應特征、分析網絡靶標作用，在宏觀和微觀2個方面對中藥安全性進行全面評價是現有的可行之路[6]。1）臨床多元證據體的收集與分析：中醫臨床研究需注意研究目標、研究方法、過程監管及結果報告環節的優化和實施[7]。a.信息收集。安全性評價需要最廣泛的信息來源來提供不同角度的、多層次的證據。為此可建立信息數據平臺，包括病例報道、隊列研究，隨機對照試驗、自發呈報系統的收集。也可利用手機軟件等現代工具使醫生、患者、藥學人員隨時監測、報告不良反應。b.風險評估。利用藥品不良反應的數據挖掘技術有比值失衡測定法鑒定不良反應，包括報告比值比法[8]及貝葉斯判別可信區間遞進神經網絡模型法[9]等。Logistic回歸分析法可用于篩選不良反應的影響因素，并根據Logistic回歸模型預測不良反應的發生概率[10]。總結出中成藥不良反應特征及影響因素。2）網絡靶標分析：中藥有多成分、多靶點的特征，加上臨床應用中，中西藥臨用的各種情況格外復雜。聯用中是否激活不良反應通路，增加不良反應是臨床用藥的隱憂之一。范驍輝團隊在2011年提出了“網絡毒理學”的概念[11]，構建網絡模型來描述中藥的毒理學作用靶點，探討其毒性機制等。該思路成功建立多味中藥活性成分—毒性作用靶點—生物功能和通路網絡，以及利用分子對接技術探討其毒性的作用機制[12-13]。該思路可借鑒在該部分的網絡靶標分析中，與臨床特征相對應，填補說明書中不良反應、藥物相互作用、注意事項等研究空白。第三步：公眾科普。正如《人民日報》提出的“中成藥說明書，請說得再明些”[14]，說明書有其專業的表達方式，難以被公眾理解應用。但對公眾進行系統的中藥說明書科普可有效解決該問題[15]。建議尤其是對患者可自行選購的非處方藥，隨藥附贈小卡片等措施，以簡單圖畫方式詳細解釋該藥適合何種癥狀、避免與何種藥物聯用、可能出現的不良反應及應對方法等。符合大眾認知層次，從合理應用上保障用藥安全。

5 總結

隨著國家及行業對中成藥說明書開展了大量規范性工作，將有力地推動了中成藥說明書修改優化[16-17]。越來越多的企業也開始意識到安全性評價的重要性，逐步開展相關中成藥的安全性評價研究，相信通過“三步走”策略會逐步推進中成藥說明書的優化，不斷提升中醫藥的社會服務能力。

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（2019-09-10收稿 責任編輯：徐穎）