高脂飲食誘導(dǎo)腸道微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸改變進(jìn)而影響食物過(guò)敏的發(fā)生

程蕾 陳成 郭曉雅 楊帥 車會(huì)蓮

摘?要：通過(guò)回顧過(guò)敏性疾病以及高脂飲食、肥胖等的大量研究報(bào)告，探究高脂飲食以及高脂飲食帶來(lái)的肥胖是否會(huì)對(duì)食物過(guò)敏的發(fā)生產(chǎn)生影響以及可能的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可能會(huì)增加食物過(guò)敏發(fā)生率，降低食物過(guò)敏閾值，增加食物過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，并且高脂飲食對(duì)腸道微生物的影響是其中的一個(gè)原因。高脂飲食改變腸道微生物結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致短鏈脂肪酸產(chǎn)生差異，而短鏈脂肪酸通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體、組蛋白乙酰化等途徑引起Treg細(xì)胞分化、IgA產(chǎn)生以及致耐受性的DC細(xì)胞產(chǎn)生，影響腸道屏障的健康，因此，高脂飲食對(duì)腸道微生物結(jié)構(gòu)的改變帶來(lái)的短鏈脂肪酸的產(chǎn)生差異影響了腸道屏障的健康，進(jìn)而導(dǎo)致食物過(guò)敏的閾值降低，易感性增加。

關(guān)鍵詞：高脂飲食;肥胖;食物過(guò)敏;腸道微生物;短鏈脂肪酸

據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)約有5% 的成年人和 8% 的嬰幼兒對(duì)部分食物過(guò)敏，且發(fā)病率呈持續(xù)上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量[1-2]。有研究指出，飲食可能是影響食物過(guò)敏發(fā)生的因素之一，單一微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑可預(yù)防或改善食物過(guò)敏，但結(jié)果不一致或?yàn)殛幮浴ｏ嬍衬Ｊ降脑u(píng)估不是關(guān)注個(gè)體飲食成分，而是評(píng)估食物組合的一種方法，這種方法降低了與單一食物和營(yíng)養(yǎng)素觀察到的關(guān)聯(lián)被其他食物或營(yíng)養(yǎng)素混淆的可能性。過(guò)去幾十年來(lái)，西方國(guó)家的營(yíng)養(yǎng)變化被認(rèn)為與過(guò)敏性疾病流行率的增加有關(guān)[3]，西方飲食主要是高脂肪、低碳水化合物，長(zhǎng)期食用高脂飲食也更容易產(chǎn)生肥胖，而肥胖也是多種疾病的發(fā)病因素之一。鑒于此，本文通過(guò)回顧關(guān)于過(guò)敏性疾病以及高脂飲食、肥胖等的大量研究報(bào)告，主要探究高脂飲食以及高脂飲食帶來(lái)的肥胖是否會(huì)對(duì)食物過(guò)敏的發(fā)生產(chǎn)生影響以及可能的機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可能會(huì)增加食物過(guò)敏發(fā)生率，降低食物過(guò)敏閾值，增加食物過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，并且高脂飲食對(duì)腸道微生物的影響是其中的一個(gè)原因。

1?高脂飲食增加食物過(guò)敏的發(fā)生率且可能通過(guò)腸道菌群發(fā)揮作用

1.1?高脂飲食與食物過(guò)敏的發(fā)生率增加相關(guān)

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)高脂飲食飼喂小鼠，并給予小鼠鼻內(nèi)OVA刺激構(gòu)建過(guò)敏性哮喘模型，發(fā)現(xiàn)高脂飲食飼喂能夠降低小鼠鼻內(nèi)OVA致敏的閾值[4]，而類似的結(jié)果也出現(xiàn)在高脂飲食與過(guò)敏性疾病的人群研究中，韓國(guó)在2010—2012年進(jìn)行的一項(xiàng)包含有3 040名年齡在4～13歲的兒童的人群研究中，關(guān)注兒童營(yíng)養(yǎng)攝入數(shù)據(jù)，分析每種營(yíng)養(yǎng)因子與過(guò)敏性鼻炎/哮喘/特應(yīng)性皮炎之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性鼻炎與高脂肪和低碳水化合物飲食顯著相關(guān)[5]。在針對(duì)成人肥胖與過(guò)敏的研究中，發(fā)現(xiàn)在中國(guó)哈爾濱，肥胖與成年人特應(yīng)性疾病的存在呈正相關(guān)，具體而言，肥胖與特應(yīng)性皮炎和鼻炎顯著相關(guān)。這些研究表明，高脂飲食與過(guò)敏性疾病的發(fā)生有關(guān)，高脂飲食以及肥胖與過(guò)敏性疾病的發(fā)生呈正相關(guān)。但由于食物過(guò)敏沒(méi)有哮喘與皮炎等流行，所以很少有人群研究?jī)H僅關(guān)注食物過(guò)敏與高脂飲食和肥胖的關(guān)系。但鑒于過(guò)敏性疾病的研究，高脂飲食也許也能夠影響食物過(guò)敏的發(fā)生，增加食物過(guò)敏的發(fā)生率。而Maryam Hussain等[6]的實(shí)驗(yàn)也為這一理論提供了基礎(chǔ)，他們采用高脂飲食誘導(dǎo)了肥胖小鼠模型，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行致敏發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠更易發(fā)生食物過(guò)敏。類似地，Visness 等[7]研究得出，2～19歲肥胖和超重兒童與正常體重兒童相比，參與過(guò)敏反應(yīng)的主要抗體免疫球蛋白E（IgE）的水平更高，且與正常體重兒童相比，肥胖兒童過(guò)敏反應(yīng)的概率增加，這種關(guān)聯(lián)主要是由食物過(guò)敏引起的。由此，本文支持高脂飲食以及其帶來(lái)的肥胖是近年來(lái)食物過(guò)敏流行率增加的原因之一。

1.2?高脂飲食影響腸道微生物結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響食物過(guò)敏的發(fā)生

在確定高脂飲食以及其帶來(lái)的肥胖是近年來(lái)食物過(guò)敏流行率增加的原因之一后，通過(guò)回顧大量研究，分析其可能的機(jī)制，提出腸道微生物群的改變可能是主要原因之一。Maryam Hussain等[6]的研究則直接揭示了這一點(diǎn)，他們將肥胖小鼠的腸道菌群移植給無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)增加了無(wú)菌小鼠的過(guò)敏易感性。Julie Tomas等[8]通過(guò)高脂飲食建立了肥胖小鼠模型，發(fā)現(xiàn)高脂飲食喂養(yǎng)30d后，小鼠腸道細(xì)菌的空間分布以及微生物群的組成均發(fā)生了改變，并且這種改變影響了小鼠回腸的屏障完整性，小鼠腸道屏障的完整性被破壞，則會(huì)增加抗原進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)，增加食物過(guò)敏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而很多人群樣本研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體與瘦個(gè)體腸道微生物之間存在差異。一項(xiàng)研究關(guān)注少數(shù)肥胖人群，發(fā)現(xiàn)腸道微生物結(jié)構(gòu)中，F(xiàn)irmicutes的比例高于瘦人群中的比例，當(dāng)肥胖個(gè)體在一年內(nèi)體重減輕時(shí)，F(xiàn)irmicutes的比例變得更像瘦人[9]。這些結(jié)果進(jìn)一步揭示高脂飲食以及因此產(chǎn)生的肥胖會(huì)改變腸道微生物的組成，并且可能因此改變食物過(guò)敏的易感性。

2?高脂飲食改變腸道微生物結(jié)構(gòu)進(jìn)而改變了短鏈脂肪酸（SCFA）的產(chǎn)生

研究也報(bào)告了SCFA在肥胖中的作用，發(fā)現(xiàn)肥胖兒童糞便SCFAs的濃度比體重正常的人高[10]，但一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肥胖鼠相比正常鼠糞便中SCFA濃度更高[11]。高脂喂食GPR43-/-基因（SCFA發(fā)揮作用的基因之一）敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠比野生型（WT）小鼠獲得更少的重量，并且具有更低的脂肪量，體重較輕[12]，這進(jìn)一步證實(shí)SCFA在肥胖中能夠發(fā)揮作用，與此一致的是，Lin等[13]觀察到醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽均可預(yù)防高脂飲食引起的肥胖，膳食SCFA補(bǔ)充劑通過(guò)降低增殖物激活受體-γ（PPARγ）表達(dá)和活性來(lái)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠代謝異常[14]。這些研究揭示肥胖改變了腸道微生物的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響了SCFA的產(chǎn)生，SCFA產(chǎn)生的差異可能是高脂飲食帶來(lái)的肥胖影響食物過(guò)敏發(fā)生的主要原因之一。

一項(xiàng)針對(duì)飲食模式對(duì)2歲兒童發(fā)育影響的研究表明，飲食習(xí)慣通過(guò)改變腸道微生物群的組成來(lái)影響食物過(guò)敏的發(fā)展，由高水平的水果、蔬菜和自制食物組成的嬰兒飲食與較少的食物過(guò)敏相關(guān)[15]，酸奶、魚(yú)類、水果和蔬菜的第一年內(nèi)引入，也能夠增加SCFAs的水平，降低食物過(guò)敏的發(fā)生[16-19]。高纖維飲食有利于能夠發(fā)酵膳食纖維的細(xì)菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌，隨后增加血清SCFA水平，從而減少食物過(guò)敏的發(fā)生[20]。而高脂飲食的特點(diǎn)是蔬菜和纖維攝入量減少，脂肪含量增加，這可能影響了腸道菌群的結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響了SCFAs的產(chǎn)生，影響了Treg細(xì)胞發(fā)育和上皮完整性，進(jìn)而影響了食物過(guò)敏的發(fā)生。這些研究共同揭示了高脂飲食會(huì)對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，高脂肪飲食會(huì)使得SCFAs生成減少，因此影響腸道屏障的健康，增加食物過(guò)敏的易感性，補(bǔ)充SCFA可以緩解食物過(guò)敏的癥狀。

3?SCFA影響腸道屏障健康進(jìn)而影響食物過(guò)敏發(fā)生的機(jī)制

SCFA對(duì)于宿主屏障健康的保護(hù)作用已經(jīng)得到多數(shù)研究者的認(rèn)可，比如Shinji Fukuda等[21]的實(shí)驗(yàn)揭示，乙酸鹽在腸致病性感染模型中促進(jìn)上皮完整性，并且能夠在體外增強(qiáng)腸道完整性。此外研究已經(jīng)證實(shí)，SCFA通過(guò)激活相關(guān)信號(hào)通路，影響著Treg分化、B細(xì)胞產(chǎn)生IgA、IL-22的產(chǎn)生等，進(jìn)而改變腸道通透性以及免疫狀態(tài)，因此，高脂飲食帶來(lái)的腸道微生物結(jié)構(gòu)的改變使得SCFA的產(chǎn)生發(fā)生差異，進(jìn)而通過(guò)影響腸道屏障的健康影響食物過(guò)敏的發(fā)生。而SCFA被認(rèn)為通過(guò)I>結(jié)合內(nèi)源性G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、II>通過(guò)其抑制組蛋白脫乙酰酶活性的能力以及III>HIF基因相互作用來(lái)引發(fā)它們的作用。

3.1?通過(guò)GPCR發(fā)出信號(hào)

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)用共生細(xì)菌或SCFAs給藥無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)由腸上皮細(xì)胞和/或造血細(xì)胞表達(dá)的幾種G蛋白偶聯(lián)受體（GPRs）可以被SCFAs激活，增加了Treg細(xì)胞的數(shù)量[22-24]。這與另一項(xiàng)研究的結(jié)果類似，他們通過(guò)給小鼠丙酸鹽干預(yù)，發(fā)現(xiàn)丙酸鹽通過(guò)GPR41受體發(fā)出信號(hào)，減少了DC上的抗原呈遞，從而緩解了過(guò)敏性炎癥的程度[25]。Jian Tan等[26]的實(shí)驗(yàn)證明了微生物產(chǎn)生的SCFA通過(guò)GPR43和GPR109A受體，增強(qiáng)致耐受性CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的功能以及宿主IgA的產(chǎn)生等發(fā)揮抗過(guò)敏作用。而除了GPR41、GPR43以及GPR109A這三個(gè)通常被認(rèn)為是SCFAs發(fā)揮作用的受體外，GPR65現(xiàn)在也被認(rèn)為可能與食物過(guò)敏相關(guān)，因?yàn)樗谏掀ぜ?xì)胞和過(guò)敏性白細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞中起作用，一項(xiàng)研究表明，GPR65多態(tài)性與過(guò)敏性哮喘有關(guān)[27]。這些研究表明，SCFAs通過(guò)GPCR信號(hào)影響著Treg細(xì)胞的分化、B細(xì)胞分泌IgA以產(chǎn)生致耐受性DC，從而影響食物過(guò)敏的發(fā)生。

3.2?直接抑制組蛋白脫乙酰酶（HDAC）以影響基因表達(dá)

SCFAs抑制HDACs，即從組蛋白中去除乙酰基的酶[28]。HDAC的抑制增強(qiáng)了組蛋白中賴氨酸殘基的乙酰化。賴氨酸殘基的乙酰化通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入啟動(dòng)子區(qū)域而誘導(dǎo)基因活化[29]。 因此，SCFA對(duì)HDAC活性的抑制可以通過(guò)增加組蛋白乙酰化來(lái)增加基因轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)，特別是HDAC9的抑制，增加了體內(nèi)FOX P3（Foxp3）轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，其隨后增加了Tregs的增殖和功能[30]，而乙酸鹽對(duì)于HDAC9的抑制，使得給予小鼠乙酸鹽或補(bǔ)充，能夠減輕小鼠的哮喘癥狀[31]。Furusawa等[22]證明，丁酸鹽處理增強(qiáng)了Foxp3啟動(dòng)子上組蛋白H3的乙酰化。SCFAs對(duì)HDAC的抑制也增強(qiáng)了B細(xì)胞分化所需基因的乙酰化和B細(xì)胞的IgA分類轉(zhuǎn)換[32]，B細(xì)胞產(chǎn)生IgA是保護(hù)身體免受細(xì)菌感染的必要條件[33]，并且通常與適當(dāng)?shù)哪c道穩(wěn)定性相一致。這些研究揭示，腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFA的效應(yīng)除了通過(guò)GPCR信號(hào)傳導(dǎo)，還通過(guò)表觀遺傳機(jī)制HDAC介導(dǎo)。而SCFAs通過(guò)HDAC主要影響Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，Treg細(xì)胞在食物過(guò)敏中被認(rèn)為是能夠致耐受的，因此，SCFAs調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的作用能夠?qū)κ澄镞^(guò)敏產(chǎn)生影響。

3.3?SCFA與腸上皮HIF之間的相互作用增強(qiáng)了組織屏障功能

一般認(rèn)為，SCFA通過(guò)GPCR 和HDAC發(fā)揮作用，但是最近Kelly C等證明，微生物群衍生的SCFA也能夠與腸上皮HIF之間相互作用增強(qiáng)組織屏障功能，在腸中，HIF靶基因通過(guò)正常生理學(xué)基本調(diào)節(jié)以維持組織屏障，主要包括對(duì)微生物防御、異生素清除、屏障功能、粘蛋白產(chǎn)生和細(xì)胞能量學(xué)至關(guān)重要的基因，而他們的研究結(jié)果顯示，SCFA能夠促進(jìn)腸上皮O-2消耗至HIF穩(wěn)定的程度，表達(dá)屏障保護(hù)性HIF靶基因[34]，保護(hù)腸道屏障的健康。而腸道屏障的健康與否在食物過(guò)敏中發(fā)揮重要的作用，屏障一旦破壞，過(guò)敏原更易進(jìn)入機(jī)體而引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，因此，SCFAs促進(jìn)HIF基因的表達(dá)，能夠影響食物過(guò)敏的發(fā)生。SCFAs的上皮代謝也可能是宿主和微生物之間的通信渠道，SCFAs的HIF穩(wěn)定化可能與HDAC具有協(xié)同作用，研究顯示，丁酸鹽（一種經(jīng)典的HDAC抑制劑）可以增加上皮細(xì)胞系中的HIF，該研究揭示SCFAs是影響腸道屏障的另一條信號(hào)通路。

總之，本文發(fā)現(xiàn)，高脂飲食影響腸道微生物的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致SCFA產(chǎn)生差異，SCFA通過(guò)GPCR 、HDAC以及影響HIF基因的表達(dá)影響Treg細(xì)胞的分化、B細(xì)胞分泌IgA、增強(qiáng)致耐受性CD103+ DC的功能等，進(jìn)而影響腸道屏障功能，改變食物過(guò)敏的易感性。

4?結(jié)論

本文探究高脂飲食以及其帶來(lái)的肥胖對(duì)食物過(guò)敏可能產(chǎn)生的影響，認(rèn)為高脂飲食能夠改變腸道微生物結(jié)構(gòu)，降低SCFA的產(chǎn)生，是導(dǎo)致近些年食物過(guò)敏發(fā)病率增加的原因之一，而SCFA通過(guò)GPCR、HDAC、HIF等途徑引起Treg細(xì)胞分化、IgA產(chǎn)生以及致耐受性的DC產(chǎn)生，來(lái)影響腸道屏障的健康。高脂飲食使得SCFA產(chǎn)生減少，腸道屏障健康發(fā)生損害，進(jìn)而增加食物過(guò)敏的易感性。這表明彌補(bǔ)產(chǎn)SCFA的菌株、減少高脂飲食的攝入、多食用高纖維飲食等來(lái)提高SCFA的含量，也許是預(yù)防和治療高脂飲食帶來(lái)的食物過(guò)敏增加的策略。總之，本文為探究肥胖與食物過(guò)敏之間的關(guān)系提供了思路，可從腸道菌群的改變以及代謝產(chǎn)物的改變?nèi)胧郑委熞蚋咧嬍澈头逝值葞?lái)的食物過(guò)敏，開(kāi)發(fā)有益于產(chǎn)SCFA等的食品、益生菌，防治食物過(guò)敏。

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（責(zé)任編輯?李婷婷）