真實世界研究樣本量估計的統計學考慮

翟靜波 鄭文科 王輝 金鑫瑤 張俊華

摘要?真實世界研究包括多種設計類型。當受試對象來源于總體中的部分樣本時，需要考慮樣本量的估計問題。本文探討了真實世界研究樣本量估計的基本原則、分析了其影響因素，提供了幾種常用的真實世界研究樣本量估計方法，并對真實世界研究樣本量估計中參與人員的角色進行分析，為研究者開展真實世界研究的樣本量估計提供一定的方法學參考。

關鍵詞?真實世界研究;樣本量;統計學;基本原則;影響因素;臨床試驗;隊列研究;病例對照研究

Statistical Considerations in Estimating Sample Size of Real World Study

Zhai Jingbo， Zheng Wenke， Wang Hui， Jin Xinyao， Zhang Junhua

（Evidence-based Medicine Center， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China）

Abstract?Real world study includes multiple design types.When subjects are derived from a sample in the population， estimating sample size needs to be considered.This study discussed the basic principles of sample size estimation in real world study， analyzed its influencing factors， provided several commonly used sample size estimation methods， and analyzed the roles of participants for estimating sample size in real world study.It provided a methodological reference for estimating sample size in real-world study.

Key Words?Real world study; Sample size; Statistics; Basic principle; Influence factor; Clinical trial; Cohort study; Case control study

中圖分類號：R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.006

真實世界研究（Real-world Study，RWS）是指基于真實世界數據（Real-world Data，RWD）開展的研究[1-3]。盡管數據來源于真實世界，但是，研究者不太可能將所有符合條件的真實世界數據全部用于擬開展的研究。所以，在開展RWS時，研究者仍需考慮樣本量的估計問題[4]。真實世界數據和大樣本量之間并不能劃等號。基于有限總體開展的RWS，有可能是小樣本的研究。由于數據來源于真實世界的特點、研究設計和研究目的的多樣性、經費來源的廣泛性等，不同真實世界研究的樣本量往往差異較大（幾十例到上百例均有可能）[5]。如何合理估計樣本量對于RWS的順利實施至關重要。本文對RWS樣本量估計過程中可能涉及的統計學問題進行了分析和討論。

1?RWS樣本量估計的基本原則

總體（Population）是指根據研究目的確定的、具有同質性的所有觀察單位構成的全體或集合，可以是所有人群，也可以是所有人群的某個測量指標的集合。總體包括有限總體和無限總體。傳統的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）的納入和排除標準較為嚴格[6]。一般情況下，RCT中納入的受試者是某一總體人群中的部分樣本。RWS的受試者來源于真實世界環境。這使得RWS有可能納入某一總體人群進行研究。所以，在RWS設計階段，研究者需要考慮受試對象來自于某一總體人群還是總體中的代表性樣本。表1列出了常見RWS設計中受試對象的一般來源。

如果擬開展的RWS所納入的受試對象是某個有限總體，那么，該RWS可以不用計算樣本量，而是將這個總體人群均納入研究。常見于普查、基于某個國家或地區全人口的隊列研究等。

如果擬開展的RWS所納入的受試對象所在的有限總體過大或來自于無限總體，研究者無法獲取總體。此時，研究者可以從總體中抽取部分有代表性的樣本，通過樣本來估計總體特征。此時，抽取樣本量的多少需要通過樣本量估計公式計算獲得。常見于實用性臨床試驗、抽樣調查、病例對照研究等。

當RWS的數據來源于一個或多個數據庫時，研究者需要分析判斷這些數據庫納入的人群是否代表了計劃研究的總體人群。當RWS使用某一國家、地區人口或疾病數據庫時，這類數據庫在一定程度上代表了該國家或地區人口或疾病發展的趨勢，可以考慮不計算樣本量。但是，如果只是抽取其中有代表性的樣本開展研究時，仍需考慮估計樣本量。或者，基于可獲得的人力、財力、物力，估計能夠收集的最大樣本量，通過計算把握度，評估有多大把握度能夠獲得事先假設的研究結果。常見于注冊登記式研究、基于電子健康檔案的研究等[7-10]。

2?RWS樣本量估計的影響因素

2.1?研究設計類型

RWS的研究設計類型包括觀察性研究和試驗性研究[11]。觀察性研究包括橫斷面研究、病例對照研究、隊列研究等[11-12]。試驗性研究包括單臂臨床試驗、實用性臨床試驗等[13]。不同研究設計所采用結局指標可能存在差異，所以樣本量估計方法可能不同[14]。

2.2?資料類型

不同的結局指標分屬于不同的資料類型。RWS的資料類型包括定量資料和定性資料[15]。資料類型的不同，選用的樣本量估計公式不同[16]。在一定條件下，定量資料與定性資料可以相互轉換。所以，明確結局指標對應的資料類型是進行樣本量估計的重要前提。

2.3?樣本量估計參數[17]

2.3.1?檢驗水準

檢驗水準α是指研究者在推斷不同組間是否有統計學差異時所采用的概率水平。取值越小，所需樣本量越多。一般情況下，檢驗水準α的取值為0.05[18]。

2.3.2?檢驗效能

檢驗效能也稱為把握度，通過1減去Ⅱ型誤差（β）獲得。把握度越高，所需樣本量越大。一般情況下，把握度的取值為80%～90%[19]。

2.3.3?變異程度

變異程度是指總體內部不同個體之間或總體之間的差異大小，常采用標準差估計。一般情況下，變異程度越大，所需樣本量越大。

2.3.4?單、雙側檢驗

在其他參數不變的情況下，與雙側檢驗比較，單側檢驗所需樣本量更少。單側和雙側檢驗的選擇主要是根據研究目的和臨床專業角度考慮確定。

2.3.5?脫落和失訪

在傳統的隨機對照試驗樣本量計算過程中，脫落和失訪率通常設置為10%～20%。在真實世界環境下，受試者的脫落和失訪問題可能更為突出。在確保研究質量的前提下，研究者可以在估計RWS樣本量時適當增大脫落和失訪率，從而使脫落和失訪率符合真實世界的實際情況。

3?RWS樣本量估計的常用方法舉例

PASS軟件是樣本量估計的專業軟件。本文以PASS軟件為平臺，簡要介紹RWS中常用的樣本量估計方法。

3.1?2個獨立樣本定量資料比較的樣本量估計

假設：研究者擬開展一項實用性隨機對照試驗。主要結局指標為收縮壓下降值。觀察組收縮壓下降值為10 mm Hg，對照組收縮壓下降值為7 mm Hg。2組收縮壓下降值的標準差均為10 mm Hg。檢驗水準為0.05。把握度為90%。2組樣本量相等。如圖1所示，將參數輸入對應位置后，點擊“RUN”，可得每組樣本量為235例。考慮10%的脫落率之后，每組需要259例。

3.2?2個獨立樣本定性資料比較的樣本量估計

假設：研究者擬開展一項基于真實世界數據的隊列研究。主要結局指標為某疾病發生率。暴露組疾病發生率為9%。非暴露組疾病發生率為7%。檢驗水準為0.05。把握度為90%。2組樣本量相等。如圖2所示，將參數輸入對應位置后，點擊“RUN”，可得每組樣本量為3 865例。考慮10%的脫落率之后，每組需要4 252例。

3.3?以中位生存時間為結局指標的樣本量估計

假設：研究者擬開展一項基于真實世界數據的隊列研究。主要結局指標為某疾病的中位生存時間。暴露組人群的中位生存時間為20個月。非暴露組人群的中位生存時間為24個月。檢驗水準為0.05。把握度為90%。2組樣本量相等。失訪率為10%。研究期限為36個月。受試對象入組期限為12個月。如圖3所示，將參數輸入對應位置后，點擊“RUN”，可得每組樣本量為2 786例。

3.4?以罕見事件發生率為結局指標的樣本量估計

在以觀察某一人群中罕見事件發生率為結局指標的研究（例如：藥物安全性集中監測研究）中，一般不設置對照，只是縱向觀察該人群某罕見事件的發生率。此時，我們可以假設：該罕見事件的發生服從二項分布或Poisson分布[20]。采用SAS軟件編程獲得相應的樣本量估計結果。從表2和表3中可以看出，罕見事件服從二項分布和Poisson分布的樣本量估計結果相近。從表2中可知，假設：罕見事件的實際發生率為0.01%，如果研究者想以95%的把握發現至少1例罕見事件，則調查的人數為29 956例（約為3萬例）。我們常見到一些藥物安全性集中監測研究的樣本量設定為3萬例，其目的就是為了有95%的把握能夠至少發現1例發生率為0.01%的不良反應[21-22]。

3.5?RWS的把握度估計

當無法獲取計劃的樣本量時，研究者可以預估一下可獲得的、最多的樣本量。利用這個樣本量進行把握度估計[23-24]。

假設：研究者擬開展一項實用性隨機對照試驗。主要結局指標為收縮壓下降值。觀察組收縮壓下降值為10 mm Hg，對照組收縮壓下降值為7 mm Hg。2組收縮壓下降值的標準差均為10 mm Hg。檢驗水準為0.05。2組樣本量相等。研究者能夠獲得的最多樣本量為每組150例。如圖4所示，將參數輸入對應位置后，點擊“RUN”，可得把握度為74%。也就是說，研究者有74%的把握度識別出組間收縮壓下降均值之差至少為3 mm Hg的差異。研究者可以根據這個把握度評估樣本量是否足夠支撐研究目的的實現。

4?RWS樣本量估計中參與人員的角色

RWS的樣本量估計過程中需要多方人員參與，例如：臨床專家、統計學專家、流行病學專家、申辦方等。臨床專家的主要任務是從臨床實踐角度出發，考慮最合適的結局指標和臨床參數。統計學專家的主要任務是從統計學角度出發，考慮樣本量估算過程中統計參數設置的合理性。流行病學專家的主要任務是從流行病學角度出發，考慮研究設計和相關參數的合理性。申辦方的主要任務是基于所掌握的研究資源考慮樣本量估算的可操作性。

5?小結

RWS設計類型多樣，既有傳統的流行病學研究設計，也有基于現代信息獲取技術的健康相關檔案數據研究。傳統的流行病學研究設計，例如：RCT、病例對照研究、隊列研究等，通常需要考慮樣本量的估計問題。但是，基于注冊登記、電子健康檔案等開展的RWS，可能會產生一些新的研究設計類型和統計分析方法。相關的樣本量估計方法可能也將隨之更新和完善。我們也期望這些新的設計和方法能夠提高RWS的研究效率。

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（2019-11-10收稿?責任編輯：徐穎）