真實世界研究

張俊華 鄭文科 張伯禮 金鑫瑤 龐穩泰 龐博 楊豐文 王輝

摘要?真實世界研究成為醫藥研究領域的一個熱點，但也存在概念不清、認識不足、方向不明等問題。本文從真實世界研究興起的背景、真實世界研究的概念、應用場景、發展現狀、存在的問題及發展建議等方面進行了論述，深化對真實世界研究的認識。科學研究沒有捷徑，每一種研究方法都有優勢和不足，我們需要理性看待真實世界研究的價值。

關鍵詞?真實世界研究;現實世界研究;真實世界證據;真實世界數據;臨床試驗;隨機對照試驗;中醫藥;大數據。

Real World Study

Zhang Junhua， Zheng Wenke， Zhang Boli，Jin Xinyao， Pang Wentai， Pang Bo， Yang Fengwen， Wang Hui

（Evidence-based Medicine Centre， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China）

Abstract?Real world Study（RWS）has become a hot topic in the field of medical research.However， there are still some problems， such as unclear concept， insufficient understanding and unclear direction etc.This paper discussed on the background of the rise of RWS， the concept of RWS， application field， development status， existing problems and suggestions， in order to deepen the comprehension of RWS.There is no shortcut in scientific research.Each research method has its advantages and disadvantages.We need take rational view on the value of RWS.

Key Words?Real world study; Reality world research; Real world evidence; Real world data; Clinical trial; Randomized clinical trial; Traditional Chinese medicine; Big data

中圖分類號：R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.001

隨著醫學的發展，人們對疾病和健康的認識不斷加深，防治疾病和維護健康的技術手段也不斷豐富。如何選擇成本效果更優且更適合個體化需求的干預措施或方案，成為臨床診療或衛生政策制訂必須面對的重要問題，這種需求推動了相關理論和方法的創新發展，其中影響最大的當屬循證醫學（Evidence-based Medicine，EBM），而近幾年最受關注的是真實世界研究（Real-World Study，RWS）。

2016年12月，美國國會頒布《21世紀治療法案》，要求FDA在醫療產品審批和監管程序中納入真實世界證據（Real World Evidence，RWE）[1]。2016年FDA工作人員在《新英格蘭醫學雜志》發表論文，闡述了對RWE的看法[2];2017年8月31日發布了《采用真實世界證據支持醫療器械的監管決策》正式文件[3];2018年12月發布了《真實世界證據方案框架》，為應用RWE支持藥品和生物產品審評提供了相對清晰的路線圖[4];2019年5月，又發布了《向FDA提交使用真實世界數據和真實世界證據申請藥品和生物制品審評》的指導原則草案[5]。FDA一系列文件的出臺，推動RWS逐漸成為關注的焦點。

國內外學術組織、藥品管理部門和專家學者從不同的角度談了對RWS的理解，總體上以推崇為主，也有不同聲音。國內學術界，特別是中醫藥領域對RWS有很高的期望，但需要深入地理解并研判RWS的內涵、外延、特征和應用價值，而不是概念上的盲從。本文通過對國內外相關信息的綜合分析，圍繞RWS興起的背景、RWS相關概念、應用價值、發展建議等方面進行概述，以期為相關研究的開展和政策制定提供信息。

1?RWS發展的時代背景

循證醫學興起的20多年間，推動了臨床試驗的快速增長，但國內外面臨的一個共同問題是：高質量的證據不足。如何適應證據需求多樣化和高速增長的挑戰，如何充分利用信息技術發展的成果，促使研究者探索新的研究范式[6]。以下從3個方面分析RWS的興起背景。

1.1?多樣化證據需求的快速增長?世界衛生組織公布的4個影響人類健康的因素中，遺傳基因占15%，生態環境占17%，醫療條件占8%，個人生活方式占60%。因此，健康維護意義重大，醫學目的也逐漸從疾病防治轉向維護健康，研究的焦點從研發藥品等干預措施轉向對健康相關危險因素的發現和防控，醫療行為也從醫患之間間歇性互動向全過程、全周期連續照護發展。這些因素導致健康相關決策所需證據的多樣化和快速增長。證據需求遠遠超過傳統臨床試驗（如RCT）所能提供的范疇，需要基于真實世界數據產生證據的解決方案。

1.2?傳統臨床試驗面臨多重挑戰，特別是隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）面臨的依從性困境和高成本問題。RCT具有良好的偏倚控制，具有高的內部真實性，但結果的外推性差，這是傳統臨床試驗的局限所在。從實施層面，RCT也面臨著諸多困難。一方面，嚴格的條件限制，導致研究方案脫離臨床實際，研究者不能遵循方案，勢必影響研究效率和數據質量;另一方面，患者對臨床試驗缺乏充分的認識和理解，在RCT研究過程中不能按照要求接受干預，特別是在安慰劑對照的研究中，患者不能依從研究方案，導致研究數據不真實;第三是RCT研究成本過高，需要大量的財力、物力和人力投入，除了大型藥廠支持外，一般研究者沒有足夠的財力開展大樣本的RCT研究。相比而言，基于日常生活或臨床診療中獲取的數據進行研究，具有更好的操作者和經濟性。

1.3?醫療健康信息平臺發展及大數據技術的應用，為利用真實世界數據提供了條件。21世紀是數據引導決策的時代。各級醫療機構、醫保部門、醫藥監管部門積累了大量的數據，建成了多種數據庫平臺，使基于醫療數據進行研究提供便利;基于移動終端和可穿戴設備，使人們日常生活數據可以被收集、存儲、分析，為基于日常生活數據分析危險因素提供了條件。大數據、人工智能等技術的發展完善，為基于生活數據、體檢數據、醫療數據等多維度數據整合和綜合分析提供技術支撐，基于真實世界數據產生真實世界證據成為可能。

RWS的重要價值是可以彌補傳統臨床試驗的不足，利用已有的多樣化數據產生多樣化證據，在一定程度上滿足醫護人員、患者、管理者以及公眾對多樣化證據的需求。面向問題和需求，需要新的解決方案，推動RWS成為熱點。

2?RWS相關概念

國際藥物經濟學與結果研究學會（ISPOR）和美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）對真實世界證據（Real World Evidence，RWE）和真實世界數據（Real World Data，RWD）有較明確的定義[3，7-9]。真實世界數據：是指除了傳統臨床試驗以外，從多種來源收集的患者健康狀態和/或醫療保健相關數據[2，10]。真實世界證據：是對真實世界數據分析獲得的有關醫藥產品使用和潛在受益和風險的證據。RWS也被稱為現實世界研究，是國內學術界習慣使用的一個概念。然而，國內外還沒有確切的定義，ISPOR和FDA的文件中均沒有提及RWS。

2.1?RWS的定義

國家藥審中心組織起草的《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（征求意見稿）》提出，“RWS是藥物研發的一種策略和路徑”[10]，沒有明確RWS的定義。吳階平醫學基金會發布的《RWS指南》提出，RWS是對臨床常規產生的真實世界數據進行系統性收集并進行分析的研究。該定義對數據產生的范圍局限在臨床環境，沒有涵蓋日常生活過程中的健康相關數據、醫保數據等其他數據來源;該定義強調了RWS與RCT是互補的關系[11]。

RWS尚無明確的定義，有其內在原因：RWS并非是一種特定的研究方法，其強調的是數據來源的日常化、常態化。對RWS定義，我們可以從廣義和狹義2個層面來理解：從廣義上給一個定義，RWS是收集分析真實世界數據形成真實世界證據的研究。這個定義更宏觀，主要是在思維層面，而在技術層面沒有體現當今研究方法與過去研究方法上的差異性。

全面認識RWS，需要考慮RWS受到重視的背景，一個重要特征是移動互聯、大數據、人工智能等信息技術的發展和健康相關數據平臺的建設，為我們基于數據做研究成為可能，跨越組織人力采集數據這一環節，可以大大節約研究成本，提高研究效率，這也是RWS受到青睞的始動因素，體現的是需求牽引。從狹義角度理解，RWS是基于數據平臺記錄的醫療或健康數據開展的研究。強調RWS是基于數據的研究，可以與以往研究方式進行區分，避免RWS概念的泛化，更有現實意義。

2.2?RWS涉及的研究類型

RWS并不是新的研究類型，而是幾乎包括所有觀察性和試驗性研究設計類型[12]。從研究設計上，RWS既包括所有觀察性研究設計方案，如隊列研究、病例對照研究、注冊登記研究等，也包括臨床試驗，如臨床對照試驗，實效性RCT研究也被認為是RWS的一種設計類型。所以說，RWS也可能包括RCT，但嚴格條件限制的解釋性RCT除外。見表1。

綜合國內外文獻[13]，從不同角度分析RWS與傳統RCT的差異。見表2。RCT與RWS根本不同是數據產生的環境：RCT是相對嚴格控制的條件下，即“理想世界”，開展研究;而RWS是基于臨床診療實際和日程生活場景，即“現實世界”，進行數據收集研究。

3?RWS的應用價值

對于真實世界證據的作用，不同學術團體或管理部門有不同的見解，但至少有兩條共識：一是形成研究假說;二是完善說明書。美國FDA提出了真實世界證據（RWE）在醫療器械監管中的價值[5，7]，可以概述為10個方面：1）形成前瞻性臨床試驗需要檢驗的假說;2）作為歷史對照或貝葉斯試驗的先驗概率;分層分析或富集分析的依據;3）作為同期對照或者作為一種臨床研究數據采集的機制;4）鑒別、驗證或支持生物標志物的臨床真實性;5）作為支持批準人道主義器械豁免、上市前批準申請或重新申請的證據;6）支持醫療器械重新分類申請;7）支持（器械）說明書適應證擴展和安全性及有效性信息更新;8）公共健康監測和信號識別;9）有條件審批產品的上市后研究;10）形成產品應用報告，或以上市后數據代替上市前數據。

對于RWS在中醫藥領域的應用，有6個適用場景：1）中藥安全性評價;2）明確中醫藥臨床定位和作用規律;3）適用于非藥物療法的效果評價;4）“治未病”技術的評價;5）以終點事件為指標的研究;6）中西藥相互作用的評價;7）支持RCT優化設計。

4?我國RWS發展現狀

2018年，孫鑫教授在BMJ上發表了文章，介紹中國RWS的情況，認為我國RWS開展較早，1983年以前有338個注冊登記研究發表。對于RWS這個概念，最早是2007年杜文民教授在第一屆中國藥物警戒研討會上進行了講解。2009年任德權教授將其引入中醫藥領域，并指導應用于中藥注射劑安全性評價研究[14]。中國中醫科學院謝雁鳴教授2010年發表文章，探索RWS在中藥上市后再評價中的應用價值[15]。此后，RWS陸續有文獻發表，并在中藥注射劑安全性研究中得到推廣應用。2019年5月，國家藥審中心發布了《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（征求意見稿）》[10]。RWS逐步受到學術界、企業界、管理部門和公眾的廣泛關注。

4.1?RWS相關學術團隊與研究規范

RWS相關學術團體紛紛成立。2017年，中國循證醫學中心聯合相關機構共同發起成立了中國真實世界數據與研究聯盟，并舉辦了2屆真實世界數據與研究大會。

一些學術組織也發布了RWS相關技術規范。2018年8月3日，由吳階平醫學基金會腫瘤醫學部主委吳一龍教授牽頭組織相關專家撰寫的《RWS指南》在廣州發布。2018年，《中華實驗和臨床感染病雜志（連續型電子期刊）》《中國肝臟病雜志（連續型電子期刊）》和《解放軍醫學雜志》編輯部邀請國內相關專家，對現有RWS相關資料進行匯總討論，形成了《中國臨床醫學RWS施行規范》。2018年9月，“2018醫學事務領導人高峰論壇暨第三屆中華醫學事務年會（CMAC）之國內藥企專場”在上海召開，會上發布了《RWS實踐專家共識》。2019年7月，中國真實世界數據與研究聯盟（ChinaREAL）在《中國循證醫學雜志》上刊登了通過嚴格的方法和流程制作的5個真實世界數據與研究技術規范，以解決如何基于真實世界數據建立研究型數據庫和基于這些研究數據如何開展治療結局的評價問題，為構建真實世界數據體系提供了參考依據。

4.2?中醫藥領域RWS概況

中醫藥是我國最早引入并開展RWS實踐的領域，特別是在中藥安全性評價領域取得了顯著成效。田金徽團隊對2018年前中醫領域RWS文獻進行檢索，共得到373個發表的文獻[16]。我們檢索中國臨床試驗注冊平臺（www.chictr.org.cn），至今共有92個中醫藥RWS注冊信息，2019年有24個研究注冊，并呈現快速增長趨勢。

中醫藥領域的相關學術組織也在不斷發展，一些標準和規范也陸續發布。2018年12月，世界中醫藥學會聯合會真實世界研究專業委員會成立，已召開2屆學術年會。2019年10月，中國中藥協會RWS專業委員會成立，旨在構建中醫藥RWS關鍵方法體系，推動研究規范開展和證據的合理應用，舉辦了首屆中醫藥RWS學術大會。

中華中醫藥學會中醫藥標準化網站顯示，2017年5月，基于中醫RWS的特點和我國的實際情況，劉保延教授等牽頭撰寫了《中醫藥真實世界臨床研究技術規范》團體標準[17-18]，內容涵蓋研究方案設計、臨床病歷信息采集、數據分析、質量控制、數據安全以及數據共享等各個環節;2018年11月，謝琪、劉春、劉保延教授等牽頭起草的中華中醫藥學會團體標準《中醫真實世界數據采集操作規范》完成[19];2017年9月，謝雁鳴教授等專家起草了《中成藥臨床安全性監測總結報告規范》[20]。2019年10月，中國中藥協會真實世界研究專業委員會發布了《中國中成藥RWS技術指導原則》征求意見稿。

5?RWS的問題與對策

RWS不一定就能產出真實的數據或真實的證據。因為所有的研究都需要科學可行的設計，都需要關注數據的真實性和研究過程的透明度。雖然RWS越來越受到重視，但目前開展RWS至少存在3個方面的關鍵問題：1）數據質量問題。回顧性或前瞻性觀察研究以及基于數據庫的研究，均面臨著數據混雜和干擾因素多，數據準確性、可靠性和完整性不高問題;2）數據分析問題。如何從龐雜的數據中清洗形成與研究目的相契合，且可供分析的數據，是RWS面臨的一個共性問題;3）研究過程透明化沒有引起重視，數據的完整性及可靠性難以得到保障，研究結果會受到多種偏倚影響，不能支撐相關決策制訂;4）醫療健康相關數據缺乏頂層設計和規范化運行，存在大量多源異構的數據孤島，數據可及性差，且關鍵信息不能聯通;5）隱私和數據安全問題沒有得到妥善解決。

解決這些問題必須加強2個方面的工作。一是開展頂層設計，建立優質數據平臺。健康數據平臺的搭建需要政府部門的統一規劃，加大研究投入，從多源數據倉庫建設、個人隱私數據保障、高水平研究隊伍建設等方面統籌規劃，有序實施，才能實現高質量數據的產生和可利用。二是推進RWS的透明化。應從RWS方案注冊、統計分析計劃的發表、數據清洗方案的制定、結果報告規范和數據共享等方面，加快推進RWS透明化的實施，更好控制混雜和偏倚，保障數據質量和結論的可靠性。

6?小結

RWS是一個較新的概念，相關技術方法還有待完善。ISPOR、FDA等國際組織認可真實世界證據的重要性和價值，但也承認真實世界數據的局限性。RWS包括多種研究類型，既沒有增加新的研究方法，也不能替代既往的研究方法。RWS是傳統隨機對照試驗的補充，各有各的應用條件和實施要求，可以起到相互補充，相輔相成的作用。

RWS不等于隨便找些數據進行分析那么簡單，同樣需要方案設計和質量控制，同樣需要平臺建設和多種資源的支持。面對大量混雜的數據，如果沒有強大的技術支持，數據清洗和分析將不能實現。對RWS產生的RWE，也需要進行分類分級評價，特別是重視對研究數據的可靠性、完整性和準確性等方面進行評估，分析研究偏倚和混雜控制是否到位，研究過程是否規范透明，數據集的形成是否合理，結局指標是否重要等方面對證據質量進行評估。

RWS之所以引起國內外的高度關注，主要因為它給我們帶來了利用健康相關數據的新路徑，但并不一定是一條捷徑。我們要正確看待RWS，既不能盲從，也不貶低，要加強理性思考和客觀認識。特別是中醫藥研究領域，必須充分認識RWS的優勢與不足，摒棄用RWS代替RCT的想法，在合適的應用場景下開展RWS，生產真實世界證據，以滿足中醫藥相關決策需求。

致謝：感謝任德權教授對中醫藥真實世界研究所做的重大貢獻和生前對本文相關內容的指導。

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（2019-11-10收稿?責任編輯：徐穎）