上海藥物所等構建表面功能仿生型納米藥物載體

近日，受到病毒獨特的表面特性及功能特征的啟發，中國科學院上海藥物研究所甘勇團隊聯合復旦大學魏剛團隊，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發表了相關研究成果。

糖尿病是一種威脅人類健康的慢性代謝性疾病。目前，臨床上針對Ⅰ型糖尿病及Ⅱ型糖尿病中晚期患者的主要治療方式是頻繁皮下注射胰島素，這給患者造成了痛苦與不便，并會導致外周高胰島素血癥，從而引起低血糖、肥胖等副作用。相較而言，口服胰島素因無痛、給藥方便等特點而更易被患者接受。然而，一方面，人體胃腸道內的生理屏障限制了胰島素的口服吸收效率；另一方面，胰島素經口服吸收入血后，面臨著在靶部位有效蓄積的困境。正常生理狀態下，胰島素經胰島β細胞分泌后主要作用于肝臟，且肝臟處胰島素濃度約為外周組織的2-3倍?？诜葝u素需要依次高效克服腸黏膜吸收屏障并靶向富集在肝臟發揮作用，從而模擬內源性胰島素的分泌模式，改善體內葡萄糖的利用與分布。因此，胰島素口服遞送面臨挑戰。

該研究設計了一種表面配體可轉換的病毒仿生型多功能納米載體（Pep/Gal-PNP）。經口服給藥后，在酸性的胃腸道環境中，Pep/Gal-PNP表面的Pep配體可以仿照包膜病毒表面的刺突蛋白，結構發生伸展并暴露出一端的穿膜肽片段，介導納米載體高效跨過腸黏膜屏障；入血后，在生理pH條件下，Pep配體結構折疊，Pep/Gal-PNP表面的Gal配體暴露出來、并與肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結合，從而將胰島素特異性遞送至肝臟發揮作用。體內研究結果表明，Pep/Gal-PNP口服給藥后在小腸絨毛上吸收明顯，且主要分布在肝臟（約占總吸收量的71.9%）。在I型糖尿病大鼠模型中，Pep/Gal-PNP顯示了良好的降血糖效果。更重要的是，Pep/Gal-PNP恢復了糖尿病大鼠體內肝臟-外周的高胰島素濃度梯度，同時，長期給藥后顯著提高了肝糖原的儲存，約為對照組的7.2倍，有效改善了糖利用。該研究提出了新型的口服胰島素遞送策略，即通過模擬病毒表面蛋白的構象變化，可依次高效克服腸黏膜屏障并精準靶向肝臟，實現糖尿病病理狀態下體內血糖的合理處置，有助于維持血糖穩態，并改善胰島素的口服治療效果。

該研究工作得到了國家自然科學基金和復旦大學-上海藥物所融合基金的支持。