四磨湯聯合茵梔黃口服液對新生兒黃疸患兒膽紅素水平、免疫功能及NBNA評分的影響

宋煥清 宋紅 李晶晶 馮曉霞 霍志芳

摘要? 目的：探討四磨湯聯合茵梔黃口服液對新生兒黃疸患兒膽紅素水平、免疫功能及新生兒行為神經評估（NBNA）評分的影響。方法：選取2016年10月至2018年4月鄭州大學第二附屬醫院收治的病理性黃疸新生兒124例，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組62例。對照組采用茵梔黃口服液治療，觀察組采用四磨湯聯合茵梔黃口服液治療。評價2組患兒的治療效果，比較2組患兒的血清膽紅素、免疫功能指標及NBNA評分變化情況。記錄并比較2組患兒的不良反應發生情況。結果：觀察組治療總有效率為96.77%，明顯高于對照組的85.48%（ P <0.05）。治療后2組血清膽紅素水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組（ P <0.05），觀察組患兒血清膽紅素恢復至正常所需天數明顯短于對照組（ P <0.05）。治療后2組患兒CD4+、CD4+/CD8+以及IgA、IgG水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組（ P <0.05）。治療后2組患兒NBNA評分均明顯升高，且觀察組高于對照組（ P <0.05）。2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。結論：四磨湯聯合茵梔黃口服液治療新生兒黃疸療效確切，可降低患兒的血清膽紅素水平，提高患兒的免疫功能，并有利于患兒的神經發育，值得臨床推廣。

關鍵詞? 四磨湯;茵梔黃口服液;新生兒黃疸;療效;膽紅素;免疫功能;NBNA評分;不良反應

Effects of Simo Decoction Combined with Yinzhihuang Oral Liquid on Bilirubin Level，Immune Function and Neonatal Behavioral Neurological Assessment Score in Jaundice of Newborn

Song Huanqing，Song Hong，Li Jingjing，Feng Xiaoxia，Huo Zhifang

（Department of Neonatal Intensive Care Unit，The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Henan 450000，China）

Abstract Objective： To explore the effects of Simo decoction combined with Yinzhihuang oral liquid on bilirubin level，immune function and neonatal behavioral neurological assessment （NBNA） score in jaundice of newborn. Methods： A total of 124 cases of jaundice of newborn who were treated in the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from October 2016 to April 2018 were selected.They were divided into control group and observation group according to random number table method，with 62 cases in each group.The control group was treated with Yinzhihuang oral liquid，and the observation group was treated with Simo decoction combined with Yinzhihuang oral liquid.The changes of serum bilirubin，immune function and NBNA score were compared between the two groups.The adverse reactions of the two groups were recorded and compared. Results： The total effective rate of the observation group was 96.77%，which was significantly higher than 85.48% in the control group （ P <0.05）.After the treatment，the serum bilirubin levels of the two groups were significantly decreased，and the observation group was significantly lower than that of the control group （ P <0.05）.Meanwhile，the days of the serum bilirubin returned to normal in the observation group were significantly shorter than those in the control group （ P <0.05）.After the treatment，the levels of cluster of differentiation 4+ （CD4+） and CD4+/CD8+ and Immune Gloulin A （IgA），IgG in the two groups were significantly increased.However，the observation group were significantly higher than those in the control group （ P <0.05）.After the treatment，the NBNA scores of the two groups were significantly increased，and the observation group was significantly higher than that of the control group （ P <0.05）.There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （ P >0.05）. Conclusion： Simo decoction combined with Yinzhihuang oral liquid is effective in the treatment of jaundice of newborn.It can rapidly reduce serum bilirubin level in children，improve the immune function，and be conducive to the neurological development of the children，which is worthy of clinical promotion.

Key Words? Simo decoction; Yinzhihuang oral liquid; Neonate jaundice; Curative effect; Bilirubin; Immune function; Neonatal behavioral neurological assessment; Adverse reaction

中圖分類號：R722.17 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.041

新生兒黃疸是指未滿月（出生28 d內）新生兒出現的黃疸，是新生兒中最常見的臨床問題之一[1]。該疾病患兒皮膚、黏膜、鞏膜等因膽紅素代謝障礙引起的膽紅素濃度升高而出現黃染，嚴重者可對神經系統造成損害，進一步影響新生兒的智力發育，甚至導致死亡[2-3]。目前臨床上治療新生兒黃疸主要依靠藍光照射治療，其療效確切，但部分患兒耐受力較差，腹瀉、發熱、皮疹等不良反應發生率較高[4]。中藥因其具有較高的安全性和較好的療效，近年來被廣泛地應用于兒科疾病的治療中[5]。四磨湯可順氣降逆、消積止痛[6]，茵梔黃口服液可清熱解毒、退黃健肝，近年來兩者均被應用于新生兒黃疸的治療中[7]，但兩藥單獨使用效果仍不夠理想。本研究采用四磨湯聯合茵梔黃口服液對新生兒黃疸患兒進行治療，并觀察患兒治療過程中膽紅素水平、免疫功能及新生兒行為神經評估（NBNA）評分變化情況，旨在為臨床用藥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月至2018年4月鄭州大學第二附屬醫院收治的病理性黃疸新生兒124例，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組62例。對照組中男35例，女27例，胎齡37～41周，平均胎齡（39.23±0.74）周，日齡3～21 d，平均日齡（13.28±4.72）d，出生體質量2.5～4.2 kg，平均體質量（3.14±0.32）kg;黃疸發生時間4～20 d，平均時間（12.07±3.49）d。觀察組中男33例，女29例，胎齡37～42周，平均胎齡（39.31±0.92）周，日齡2～23 d，平均日齡（12.97±4.64）d，出生體質量2.6～4.4 kg，平均體質量（3.27±0.38）kg;黃疸發生時間3～21 d，平均時間（11.83±4.02）d。2組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（ P >0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會審查批準（倫理審批號：2015AF028）

1.2 診斷標準 1）西醫診斷符合《褚福棠實用兒科學》[8]中的新生兒病理性黃疸標準;2）中醫診斷符合中醫陽黃證的辨證標準[9]：皮膚鞏膜發黃、色澤鮮明、舌紅苔黃膩、小便深黃、大便稀溏等。

1.3 納入標準 1）均為足月新生兒;2）患兒家屬對本研究知情同意且均簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）由肝、膽道畸形引起的阻塞性黃疽患兒;2）伴有嚴重先天性疾病的患兒;3）伴有膽道疾病的患兒;4）低體質量兒;5）合并新生兒溶血病;6）合并有其他感染患兒。

1.5 脫落與剔除標準 未能按療程完成治療的患兒。

1.6 治療方法 2組患兒均給予常規對癥支持治療，對照組患兒給予茵梔黃口服液（北京華潤高科天然藥物有限公司，國藥準字：Z11020607）治療，3次/d，1支/次。在對照組基礎上，觀察組患兒加服四磨湯口服液（湖南漢森制藥股份有限公司，國藥準字：Z20025044）治療，3次/d，5 mL/次，5 d為1個療程，2組均治療2個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 血清膽紅素檢測 于治療前、治療后采集患兒空腹靜脈血3 mL，3 200 r/min離心10 min分離血清。采用全自動生化分析儀（庫貝爾，iChem-530型）對2組患兒血清膽紅素水平進行檢測，膽紅素<17.1 μmol/L為正常。

1.7.2 免疫功能指標檢測? 分別于治療前、治療后采集患兒空腹靜脈血3 mL，采用流式細胞儀（貝克曼庫爾特，Cytomics FC500）測定T淋巴細胞亞群水平，包括CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+比值，采用單向免疫擴散法檢測患兒免疫球蛋白（IgA、IgG）水平，試劑盒購自北京德曼生化技術有限公司。

1.7.3 新生兒行為神經評估（NBNA）評分 采用NBNA評分于治療前、治療后對患兒神經發育情況進行評定，評定內容包括原始反射、行為能力、一般評估、主動和被動肌張力，評定過程在光線半暗的安靜環境進行。檢測人員均受過專門訓練，至少檢測過30例新生兒，并經過鑒定結果評定合格。患兒NBNA評分低于35分則認為神經發育異常[10]。

1.7.4 不良反應 記錄2組患兒治療期間的不良反應發生情況，包括肝腎功能損傷、腹瀉、嘔吐、皮疹等。

1.8 療效判定標準 療效共分為4個等級，治愈：治療后患兒實驗室相關指標恢復正常、黃疸完全消退;顯效： 治療后患兒實驗室相關指標基本恢復正常，黃疸明顯減輕;有效：治療后患兒實驗室相關指標較治療前有所改善，黃疸較治療前有所減輕;無效：患兒經治療實驗室相關指標及黃疸無明顯變化甚至加重[9]。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.9 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件對研究數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（? ±s ）表示，采用 t 檢驗;計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以 P <0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒治療效果比較 觀察組治療總有效率為96.77%（60/62），明顯高于對照組的85.48%（53/62），差異有統計學意義（ P <0.05）。見表1。

2.2 2組患兒血清膽紅素相關指標比較 2組患兒治療前血清膽紅素水平比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。2組患兒治療后的血清膽紅素水平與治療前比較均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組（ P <0.05）。2組患兒血清膽紅素恢復至正常所需天數比較，觀察組明顯短于對照組（ P <0.05）。見表2。

2.3 2組患兒免疫功能比較 2組患兒治療前T淋巴細胞亞群和免疫球蛋白各指標水平比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。治療后，2組患兒CD8+無明顯變化（ P >0.05），而CD4+、CD4+/CD8+以及IgA、IgG水平均明顯升高（ P <0.05），且觀察組均明顯高于對照組（ P <0.05）。見表3、表4。

2.4 2組患兒NBNA評分比較 治療前，觀察組患兒的NBNA評分為（35.02±1.28）分，與對照組的（35.12±1.34）分比較，差異無統計學意義（ t =0.382， P =0.703）。治療后，觀察組和對照組的NBNA評分分別為（40.45±2.09）分和（37.62±1.84）分，均較治療前明顯升高（ t =0.8.648、 t =17.413， P <;0.05、 P <0.05），且觀察組的NBNA評分明顯高于對照組（ t =8.003， P <0.05）。

2.5 不良反應發生情況 治療過程中，觀察組未發生不良反應，對照組發生1例嘔吐，2組比較差異無統計學意義（χ2=1.008， P >0.05）。

3 討論

臨床上將新生兒黃疸分為生理性黃疸和病理性黃疸，其中生理性黃疸患兒多表現為輕度食欲不振，無嚴重臨床表現，黃疸多在出現2周內自行消失，無需特別治療，然而病理性黃疸多因患兒免疫功能低下、消化功能紊亂所致，若不及時進行治療，可導致患兒出現高膽紅素血癥，進一步誘發膽紅素腦病，將對患兒的神經發育造成損害，甚至威脅患兒生命健康[11-12]。臨床研究表明，引起新生兒病理性黃疸的病因主要包括[13-15]：1）肝細胞損傷導致肝細胞對膽紅素的攝取和結合能力減弱，導致膽紅素外溢;2）患兒肝功能不全，導致膽紅素的代謝能力及排泄受到影響;3）患兒自身過量合成膽紅素;4）因膽管破裂引起黃疸。目前臨床上治療新生兒黃疸的方式包括光療、基因治療以及藥物治療，其中光療效果較好、不良反應小，是治療新生兒高間接膽紅素血癥的常用方法，但用于治療直接膽紅素血癥的效果一般。基因療法可直接置換出血液中的膽紅素及其他有害物質，是降低高膽紅素血癥最為有效的辦法，然而基因療法存在一定的風險，易導致患兒猝死現象。藥物治療具有起效迅速，療效確切等優勢，已成為臨床醫師治療新生兒黃疸的首選辦法。新生兒黃疸在中醫學中屬于“胎黃”“胎疸”范疇，其病機為肝膽疏泄失常、濕熱蘊阻、脾陽不振，治療新生兒黃疸應以清熱退黃、保肝利濕為主[16]。茵梔黃口服液主要成分有茵陳、梔子、黃芩和金銀花，其中茵陳清熱利膽;梔子可利濕清熱、去火除燥;黃芩清熱利膽、瀉火解毒;金銀花可清熱解毒，諸藥合用具有清熱解毒、利膽退黃之功效[7]。四磨湯主要成分為烏藥、木香、檳榔、枳殼等，其中烏藥氣雄性溫，具有散寒止痛之功效;木香可疏肝理氣、消積導滯、醒脾開胃;檳榔可通腸消食、破堅宣壅;枳殼具有理氣寬中、行滯消脹之功效，諸藥合用可順氣降逆、消積止痛[17]。中藥制劑多來源于天然動植物，多具有成本低、不良反應小的優點。本研究探討四磨湯和茵梔黃口服液對新生兒黃疸的治療效果，以期為臨床治療新生兒黃疸提供新思路。

本研究結果表明，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，同時觀察組患兒治療后的血清膽紅素水平較對照組明顯更低，且血清膽紅素恢復正常所需天數也明顯短于對照組患兒。膽紅素是人膽汁中的主要色素，其具有毒性，可對神經系統產生不可逆損害，是反映肝功能的重要指標，也是臨床中判定黃疸的重要依據。現代醫學表明，四磨湯具有改善血液循環，加速腸道蠕動，促進膽囊收縮和膽汁排泄的作用[6]，茵梔黃口服液對機體葡萄糖醛酸轉移酶活性和氧化應激反應具有抑制作用，有利于肝臟細胞的再生和修復，可通過促進肝臟對膽紅素的攝取、結合與排泄，減少膽紅素進入腸-肝循環[18]，兩藥協同作用，能夠更為快速、有效地降低患兒的血清膽紅素水平。

新生兒免疫功能紊亂與黃疸病情的遷延也有著重要聯系，研究表明[19]，黃疸患兒免疫功能水平明顯低于正常新生兒。CD4+淋巴細胞與CD8+淋巴細胞的動態平衡是保持機體免疫功能穩態的重要環節，而由B淋巴細胞合成分泌的IgA、IgG等免疫球蛋白也在人體的免疫應答中起到關鍵作用[20]。黃疸患兒體內過高的膽紅素可導致機體T淋巴細胞亞群失衡并使B淋巴細胞功能受到抑制，使得相關細胞因子的合成分泌出現異常，進一步導致免疫功能下降[21]。目前，關于四磨湯聯合茵梔黃口服液對新生兒黃疸免疫功能的影響尚未報道。本研究結果顯示，2組患兒治療后CD4+、CD4+/CD8+以及IgA、IgG水平均明顯升高，且觀察組高于對照組，表明四磨湯聯合茵梔黃口服液能明顯提高黃疸患兒的免疫功能，推測與四磨湯聯合茵梔黃口服液能有效促進患兒膽紅素代謝及膽汁酸代謝恢復、緩解肝功能損害，改善肝細胞免疫功能，進一步提高患兒抵抗力有關。有研究指出在水療保健治療新生兒黃疸的基礎上加用四磨湯，能更明顯地改善患兒的黃疸指數和免疫能力，張文旻等[22]的研究選取新生兒黃疸150例作為研究對象，發現茵梔黃口服液可以顯著改善患兒的外周血T淋巴細胞相關指標水平，可以佐證本研究結果。

本研究還發現，觀察組患兒治療后的NBNA評分明顯高于對照組，其可能的原因為四磨湯聯合茵梔黃口服液能加快藥物起效時間，快速降低血清膽紅素水平，從而使高水平的膽紅素對黃疸患兒神經發育的影響降低。本研究2組患兒僅發生1例嘔吐，無嚴重不良反應發生，說明四磨湯與茵梔黃口服液均有較好的安全性。本研究的不足之處在于獲得的樣本量較少，結果可能存在一定的誤差，后續研究將進一步擴大樣本量進行驗證。

綜上所述，四磨湯聯合茵梔黃口服液治療新生兒黃疸有較好的療效，可快速降低患兒血清膽紅素水平，同時能顯著改善患兒T淋巴細胞相關指標和免疫因子水平，并且可促進患兒的神經發育，安全性高。

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