世界首批生物節律紊亂體細胞克隆猴模型誕生

[本刊訊]中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心研究團隊，以國家重大需求為導向，致力于節律紊亂等相關疾病非人靈長類動物模型的構建。首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除獼猴胚胎中的生物節律核心基因BMAL1，產生了一批（5只）BMAL1缺失的獼猴，行為學分析表明，這些獼猴具有晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥等表型;轉錄組數據分析也表明，這些獼猴與炎癥、睡眠障礙、抑郁等相關的基因表達水平顯著上調，為研究模擬人的節律紊亂相關疾病邁出了關鍵的一步。2019年1月24日，該成果在線發表于我國綜合性英文學術期刊《國家科學評論》（National Science Review）。

自然界大部分生物，從簡單的單細胞生物，到復雜的哺乳動物，都擁有按時間節奏調節自身活動的本領，稱之為生物節律。生物節律是生物體內在的時間控制系統，是生物體內多種生理學和生物化學過程波動的基礎。生物節律系統在維持機體內在的生理功能（如睡眠/覺醒系統、體溫、代謝和器官功能等）、適應環境的變化等方面扮演著重要角色。生物節律紊亂與睡眠障礙、神經退行性疾病（如阿爾茨海默病）、精神類疾病（如抑郁癥）、糖尿病、腫瘤，以及心血管等疾病密切相關。

小鼠和果蠅等動物模型因其與人的晝夜活動周期、腦結構和代謝速率等方面存在較大差異，極大制約了生物節律紊亂機理研究和相關疾病治療手段的研發，而非人靈長類動物與人類最接近，是用于研究節律紊亂相關疾病機理和診治手段較理想的動物模型。

研究團隊通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率的差異，5只BMAL1基因敲除的獼猴在晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥表現癥狀方面呈現出不同的嚴重程度，不能作為理想的動物模型。在此基礎上又采集一只睡眠紊亂最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細胞，通過體細胞克隆技術，獲得5只BMAL1基因敲除的克隆猴，成功構建出世界首批遺傳背景一致的生物節律紊亂獼猴模型。

這項研究首次證實通過體細胞核移植技術可以克隆成年基因修飾猴。為（短期內）生產無嵌合體的基因修飾猴提供了完美的解決方案，這樣的克隆猴（模型）對人類疾病研究有重要價值。該成果也表明，中國正式開啟了批量化、標準化創建疾病克隆猴模型的新時代，能為腦認知功能研究、重大疾病早期診斷與干預、藥物研發等提供新型高效的動物模型;該成果的應用有助于縮短藥物研發周期，提高藥物研發成功率，加快我國新藥創制與研發的進程。