藥代動力學、藥效學研究在抗生素治療中的應用及發展

杜逸杰

【摘? 要】近些年抗生素被廣泛地使用來治療各種疾病，但伴隨著抗生素的使用藥物不能夠合理使用的問題也隨即出現。由于大量藥物濫用的情況出現，使得藥物相應的耐藥性頻繁出現。解決藥物不合理使用首先要做到給藥方案優化。通過藥代動力學（PK）研究患者對藥物的作用和藥效學（PD）研究藥物對機體的作用，來深入研究藥物合理應用。PK/PD 不僅可以優化給藥方案，還可以減輕患者使用抗生素所引起的不良反應。本文對抗生素的使用，抗生素的耐藥性，PK/PD分析以及個體化的差異進行綜述。

【關鍵詞】抗生素;抗生素耐藥;藥代動力學/藥效學分析;個體差異

【中圖分類號】R249 ???? 【文獻標識碼】A ? ????【文章編號】1004-7484（2019）10-0171-01

伴隨著抗生素藥物不斷更新發展，抗生素在生活中被使用廣泛。但相應抗生素的耐藥菌株也隨即出現，并且這些耐藥菌出現的速度讓人感到吃驚，這一問題的出現使得給藥方案治療效果快速下降。給出合理地治療方案是藥物合理使用的關鍵，通過患者的藥效學與藥代動力學進行詳細研究，來優化治療方案，可以很好地減少藥物濫用的情況發生[1]。本文對抗生素的使用， 抗生素的耐藥性，PK/PD分析以及個體化的差異進行綜述。

1 抗生素

抗生素是由微生物的繁殖過程中產生，以及在高等動植物在生長活動中出現的。它們具有特殊的抗病原體以及一些特殊的代謝產物，這些物質可以在細胞生長及發育功能上起到阻礙作用。他們通過產生某些化學物質來發揮阻礙作用。隨著藥學的不斷發展，抗上素也在不斷出現新的產品。生活中常用的抗生素主要包括三大類。最常見的化學方法合成以及半合成的化合物，還包括轉基因工程菌以及培養液液中提取物。在我們身邊，隨處可以見到青霉素類，頭孢類以及紅霉素類等藥物。

1.1 抗生素耐藥性：抗生素耐藥性頻繁出現，其中最常見的是細菌自身產生滅活酶，使得患者出現耐藥性;細菌還通過藥物靶點改變使得藥效減弱;其次還包括一些少見的藥物積聚減少或細菌自身的代謝途徑改變來產生耐藥性。

細菌產生酶耐藥現象：以水解酶多為β-內酰胺酶，這種酶主要通過破壞藥物與在體內靶點結合的內酰胺鍵，使得進入體內的藥物結構受到破壞，使得藥物達不到預期的治療效果甚至失去藥效。主要對青霉素類和頭孢類藥物有破壞作用。另一種合成酶可以使得某些特殊基團結合到抗生素羥基鍵上。這一過程使得抗生素失去活性。

藥物靶點改變或被保護：產生這一過程形勢比較多樣，包括藥物靶點數目的改變，藥物靶點結構的改變。主要是對林可霉素和紅霉素產生影響。患者體內作用的靶點被保護，這一作用主要是體內細菌自身出現保護蛋白質，這種蛋白質使得藥物本能很好的作用到治療部位，治療效果變差。喹諾酮類藥物出現耐藥菌株，使得患者出現耐藥性，這種現象是由于細菌表達蛋白的形成從而產生耐藥性。

體內藥物積聚減少現象的發生：藥物在體內的含量降低作用部位藥物不能達到有效治療濃度。問題主要出現在體內藥物的排出增加，這是由于體內藥物外排系統的刺激開放。除此之外，患者體內細胞膜的變化，使得藥物進去細胞受阻，導致作用部位藥量不夠。

代謝途徑改變：一般情況下很少出現這種情況，細菌通過改變代謝來引起耐藥性，我們常用的磺胺類藥物是由于代謝途徑的變化引起的耐藥性。

1.2抗生素的作用機制：抗生素的作用機制主要包括四種：通過抑制細菌細胞壁的合成，通過抑制核酸的形成，通過抑制蛋白質的合成以及細胞膜通透性的增加。作用在細胞壁上的藥物主要是β-內酰胺類藥物;作用在細胞膜上的藥物主要是多肽菌素類藥物;作用在細胞核酸上的藥物包括抑制DNA合成，抑制RNA合成以及抗葉酸代謝作用，對應的藥物分別是喹諾酮類，利福平類，磺胺類藥物;作用在蛋白質上起到治療效果的藥物，包括常用的氨基糖苷類，毒性較大的大環內酯類以及不良反應較為嚴重的氯霉素類等藥物。

2? 藥代動力學/藥效學分析

藥物代謝動力學和藥物效應動力學分別研究患者使用藥物后的過程以及藥物在體內的效果。通過PK/PD的分析，對于藥物的機制有深度的了解。這將進一步指導患者用藥。通過模型探討提高藥物的合理應用。

2.1 PK/PD模型：近年來，PK-PD模型在新藥研發，個體化給藥，臨床藥物檢測中有了廣泛地應用，抗生素使用過程中，應該建立合理地PK/PD研究[2]。通過建立PK/PD模型來優化給藥方案。PK-PD模型的出現一方面為藥物的臨床應用提供了很大的價值，另一方面有助于理解藥物的作用機制。這樣能夠很好地避免藥物的不合理使用。

PK模型主要研究藥物進入血液中，血藥濃度隨時間的變化過程。常通過建立房室模型來進行研究，以時間與血藥濃度為坐標，建立線性模型來進一步觀察藥物的作用。主要包括單室、二室、三室模型等。PD模型主要研究藥效的作用，通過觀察藥物效果與血藥濃度的關系建立函數模型關系來監測藥物效果。主要包括線性，對數以及函數模型等。

3 抗生素的合理應用

抗生素主要包括兩種，分別為治療性和預防性。合理地用藥主要是在于提高治療效果，減少不良反應以及減少細菌耐藥菌株的出現。藥物不合理地使用主要在于對患者癥狀的誤判引起藥物使用的錯誤，藥物用量的不準確，給藥途徑的錯誤以及用藥次數的頻繁現象等。針對這些現象在需要使用抗生素時，首先患者要查清病因選擇合適的藥物，綜合考慮藥代動力學與藥效學特點以及患者的身體情況選擇適合的藥物。

4 總結

抗生素的使用有較大的個體差異，一些特殊人群要注意使用。一些有肝病或腎病的患者，在服用藥物時，要特別引起注意注意。要避免藥物對已經有損傷的肝腎加劇傷害。最好要服用對肝腎毒性小的藥物。年齡的差異對于用藥也有很大的影響，老年人的生理功能有所減退，用藥時要注意用量，來避免一些嚴重不良反應的發生。新生兒和孩童在用藥時也要注意，由于他們的各種機體器官還未發育成熟，所以在用藥時要避免對組織，器官毒性較大的藥物。

抗生素的不合理使用會造成嚴重的不良反應，醫學界在藥代動力學和藥效動力學模型中不斷深入研究，尋求更合理的給藥方式。我們在使用過程中也要聽從醫生的處方，避免藥物濫用。

參考文獻

[1]趙瑞，王秋桐，劉麗宏.藥代動力學/藥效學研究在抗生素治療中的應用及研究現狀[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（23）：3118-3121.

[2]孫敏捷，許穎.藥動學-藥效學結合模型的研究進展及應用[J].中國現代應用藥學，2010（12）：1084-1089.